在國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)進入“應(yīng)采盡采”時候，有一個細分行業(yè)卻可以穩(wěn)坐釣魚臺。

如你所料，正是血制品行業(yè)。2021年，我國采血漿量約為9390噸，但實際的血漿需求量則超過20000噸。在殘酷的供需關(guān)系面前，強如醫(yī)保也無能為力。在地方的試點中，甚至出現(xiàn)了“漲價式集采”的奇觀。

事實上，我國血液制品行業(yè)常年處于嚴重供不應(yīng)求的狀態(tài)，人血白蛋白60%以上的市場份額長期被進口產(chǎn)品占據(jù)。而血液制品的供給不足，不僅是我國的難題，也是一個全球性的難題。要想徹底解決這一難題，人造血液無疑是最有希望的答案。

人造血——生物醫(yī)藥行業(yè)的“圣杯”

早在 17 世紀，想制造合成血液的醫(yī)生，曾經(jīng)嘗試將牛奶和葡萄酒注入大出血患者體內(nèi)，失敗之后，他們又嘗試了羊血。但在血淋淋的事實面前，類似的嘗試很快就停下來了。

來源：科技前沿

1900年，奧地利醫(yī)學(xué)家卡爾·蘭德斯坦納發(fā)現(xiàn)了ABO血型，從此輸血救人才成為可能。到了20世紀中后期，由于獻血和輸血造成一些傳染病，比如艾滋病、乙肝、丙肝等的傳播和流行，也讓人對輸血用血產(chǎn)生恐懼。因此，研發(fā)安全可靠的人造血液開始成為新的臨床需求。

1966年，第一代人造血液，氟化碳乳劑人工血液(PFC)在小鼠身上獲得成功。1980年8月6日，中國人造血液的研究在上海獲得成功。氟化碳乳劑人工血液是一類具有載氧能力，可暫時替代血液部分功能的液體制劑。主要用于外傷、醫(yī)療手術(shù)等所致大出血的治療，但距離代替真正人血，仍有不小的距離。

又一次世紀之交，2001年《紐約時報》就對“人造血液”進行過相關(guān)報道，美國Biopure公司開發(fā)了一種名為Hemopure的“人造血液”。Hemopure以牛源血紅蛋白為基礎(chǔ)，可以兼容各類血型，在室溫下（2℃至30℃）能存放3年。但因為擔(dān)心瘋牛病傳播（人造血中可能包含朊病毒），副作用發(fā)生率較高等原因，Hemopure最終只在南非獲批。這個突破性的產(chǎn)品，最終“淪為”了哈佛商學(xué)院的一個案例。

在以Hemopure為代表的血紅蛋白的載氧溶液（hboc）之后，科學(xué)家們將人造血的希望轉(zhuǎn)向由干細胞生成的紅細胞。2022年11 月，英國國民保健制度（NHS）血液與移植中心、布里斯托大學(xué)、劍橋大學(xué)等機構(gòu)合作，開展了世界上首次人造紅細胞的臨床試驗。研究團隊從約 470 毫升健康人捐獻的血液中分離出 50 萬個干細胞，在此基礎(chǔ)上培養(yǎng)出 500 億個紅細胞，最終篩選出約 150 億個成長到適合輸入人體的紅細胞。

無數(shù)科學(xué)家為了人造血前赴后繼，主要原因就是人造血液具備著巨大的臨床價值。

首先，人造血液可以很好的解決我國‘血荒’的問題，也可以通過基因編輯培養(yǎng)出稀有血型，彌補血庫的空缺；其次，這將極大地減少鮮血輸血帶來的傳染病風(fēng)險。第三，人造血液方便運輸，儲存，具備極強的戰(zhàn)略價值。

這也是為什么人造血被稱為生物醫(yī)藥行業(yè)的“圣杯”。

那如果一家初創(chuàng)公司的發(fā)展規(guī)劃是生產(chǎn)人造血，又建設(shè)了160噸的產(chǎn)能，這是有可能的嗎？

“當(dāng)然有可能?！笨荡a生物的創(chuàng)始人郭敏博士堅定地回答?！耙驗椋覀兪且患揖邆涞讓蛹夹g(shù)的合成生物學(xué)公司。”

敢于這么說的底氣，來自于康碼生物利用無細胞蛋白質(zhì)合成體系，人工合成的血紅蛋白。這種人工合成血紅蛋白沒有細胞膜，所以沒有血型限制，是天然的“熊貓血”。同時因為沒有細胞膜，這種血紅蛋白氧氣和二氧化碳傳輸?shù)男试黾恿?5倍，輸血效率大幅提升。而且可以在GMP車間內(nèi)人工合成，無細胞、病毒或微生物、動植物源干擾，所以安全性也更高。

來源：澎湃新聞

而合成生物學(xué)，正是近年來最為火爆的新賽道。根據(jù)Synbiobeta數(shù)據(jù)，2021年全球合成生物學(xué)領(lǐng)域獲得融資總額約180億美元，相當(dāng)于過去12年的總和[1]。但在合成生物學(xué)爆火的背后，投資人卻有一個很大的疑問，“這個合成生物學(xué)和傳統(tǒng)的微生物發(fā)酵，有什么區(qū)別？”

如果沒什么區(qū)別的話，那么A股的貴州茅臺，毫無疑問是全球合成生物學(xué)的龍頭企業(yè)。

無細胞合成系統(tǒng)

傳統(tǒng)的微生物發(fā)酵，核心工藝是菌種篩選，讓細菌代代相傳，在子子孫孫中間優(yōu)中選優(yōu)。

而合成生物學(xué)則是將基因組學(xué)，信息學(xué)，工程學(xué)的融合學(xué)科。直接利用人類對于DNA的理解，直接用基因編輯技術(shù)，給細菌來個“醍醐灌頂”，讓細菌成為“細胞工廠”，按照人類給的工藝流程生產(chǎn)各種蛋白質(zhì)。

比如治療瘧疾的青蒿素，之前是從黃花蒿中萃取制備的，成本較高。而合成生物學(xué)直接將黃花蒿合成青蒿素的DNA片段導(dǎo)入了酵母菌中，于是這些酵母菌就成為了“青蒿素工廠”的底盤細胞。

這樣的“細胞工廠”相較于化學(xué)合成方式而言，占地小、能耗低、產(chǎn)量大。一旦技術(shù)成熟，它可以顛覆化工、能源、材料、醫(yī)藥等多個行業(yè)。但如何找到這樣的底盤細胞，又如何加速細胞生產(chǎn)效率，是卡住合成生物學(xué)從實驗室走向商業(yè)化的瓶頸[1]。

針對合成生物學(xué)的商業(yè)化難題，康碼生物給出的答案是無細胞蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)（cell-free protein synthesis，CFPS）。

無細胞蛋白質(zhì)合成（cell-free protein synthesis，CFPS）系統(tǒng)是一種快速而且能高通量表達目標(biāo)蛋白質(zhì)的技術(shù)，是以外源DNA或mRNA為模板，在細胞裂解液提供多種酶的作用下通過補充底物和能量物質(zhì)來實現(xiàn)蛋白質(zhì)的體外合成。

簡單來說，就是打破了傳統(tǒng)的“細胞工廠”模式，將細胞內(nèi)進行的生產(chǎn)過程搬到了細胞外，從單個細胞各自為戰(zhàn)的小作坊，變成了集團化生產(chǎn)的大廠。突破了細胞的生理限制，讓細胞底物專注于合成目標(biāo)蛋白質(zhì)，將生產(chǎn)效率大幅提高。這一突破，可以算是蛋白質(zhì)合成領(lǐng)域的“工業(yè)革命”。

大家一定非常好奇，既然細胞內(nèi)合成已經(jīng)非常成熟，為什么還要多此一舉的開發(fā)無細胞體系呢？這主要是因為細胞內(nèi)合成蛋白質(zhì)的步驟十分繁瑣和低效，規(guī)模也不易放大，而且有些蛋白質(zhì)（如血紅蛋白、細胞毒性蛋白、復(fù)雜蛋白）在細胞內(nèi)難以表達，所以科學(xué)家們就開發(fā)了CFPS系統(tǒng)，能夠在短時間內(nèi)實現(xiàn)蛋白質(zhì)的高通量表達[2]。

體內(nèi)細胞和體外無細胞蛋白質(zhì)合成比較

在體內(nèi)細胞系統(tǒng)，目的質(zhì)粒導(dǎo)入細胞，通過培養(yǎng)、裂解和離心純化獲得目的蛋白。

在CFPS系統(tǒng)中，通過從細胞中預(yù)先提取出具有合成活性的提取物，再在其中添加DNA模板，在體外直接合成純化后獲得目的蛋白

無細胞蛋白質(zhì)合成，正是在體外實現(xiàn)生物學(xué)的中心法則并在體外重構(gòu)胞內(nèi)生命過程，由于它的簡單性、開放性、便攜性和易放大性，給生物合成工程化提供了極大的自由度，讓“合成萬物”成為可能。

康碼生物自主研發(fā)的D2P（DNA到Protein）技術(shù)，可以實現(xiàn)定制蛋白質(zhì)序列，在體外直接走完中心法則——DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA翻譯成蛋白質(zhì)。和傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)方式相比，D2P技術(shù)可以實現(xiàn)“所見即所得”，將寫好的“代碼”（DNA模板）放到酵母細胞抽提物和水中，只需要3個小時，在常溫下就能生產(chǎn)出目標(biāo)蛋白質(zhì)。

D2P技術(shù)具備速度快，通量高，成本低等特點。打破了傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)與胞內(nèi)表達蛋白質(zhì)體系，將蛋白質(zhì)合成從傳統(tǒng)的以“菌株培養(yǎng)”為核心的農(nóng)業(yè)時代，帶入了“去菌株化”的酶促反應(yīng)大工業(yè)時代。

商業(yè)化才是硬道理

對于一家具備底層核心技術(shù)的合成生物學(xué)企業(yè)來說，能夠量產(chǎn)出具有“市場競爭力”的產(chǎn)品，才是硬道理。

2020年，康碼生物完成了世界上第一條5噸級蛋白質(zhì)工廠自動化產(chǎn)線。2023年4月，康碼生物160噸級D2P蛋白質(zhì)生產(chǎn)基地建成達產(chǎn)，目前仍是全球唯一一家實現(xiàn)噸級以上量產(chǎn)的無細胞體外合成蛋白質(zhì)企業(yè)。

而這一切都起源于8年前。2015年，隨著基因剪輯技術(shù)的突破，郭敏博士在其近20年的蛋白質(zhì)合成理論研究的基礎(chǔ)上，開始萌生出將無細胞蛋白合成技術(shù)商業(yè)化的想法。“無細胞蛋白質(zhì)合成在實驗室和理論層面的高效率、應(yīng)用潛力毋庸置疑，但如何大規(guī)模量產(chǎn)，降低制造成本，提高穩(wěn)定性，實現(xiàn)真正的工業(yè)化制造，滿足生物醫(yī)藥的高端制造標(biāo)準，使其真正服務(wù)于人類才是關(guān)鍵[3]?！?/p>

同年10月，他辭去在美國Scripps研究所的副教授、博導(dǎo)等職位，回國創(chuàng)業(yè)，成立了康碼生物。

經(jīng)過8年的不懈努力，康碼生物在無細胞體外合成蛋白質(zhì)領(lǐng)域擁有全球數(shù)量最多的專利，已授權(quán)和在申請的國內(nèi)外專利400余項。

除了不斷打磨底層技術(shù)之外，康碼生物也在基于無細胞合成技術(shù)，不斷開發(fā)具備商業(yè)化價值的產(chǎn)品。疫情期間，康碼生物利用D2P技術(shù)已經(jīng)成功合成出新冠病毒阻斷劑——康斯汀蛋白“Kansetin”?？邓雇〉鞍卓捎行ё钄嘈鹿诓《镜亩喾N突變株，是已知的具有最強抑制力的廣譜抗新冠病毒變種的蛋白質(zhì)分子。

“新冠病毒在感染人體的過程中，首先是刺突糖蛋白（S蛋白）與宿主血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合，康斯汀蛋白可模擬ACE2受體高效結(jié)合S蛋白，進而預(yù)防新冠的感染?！惫艚榻B[4]。

2022年3月，康碼生物實現(xiàn)了基于康斯汀蛋白的“Lencoron ?欄冠”新冠病毒防護系列產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，日產(chǎn)能達8噸，是世界上第一款基于無細胞蛋白質(zhì)合成技術(shù)大規(guī)模生產(chǎn)并銷售的產(chǎn)品。

但在郭敏博士心中，人造血才是康碼生物的“白月光”。

血液是一種極為特殊的液體器官，其中的物質(zhì)特別豐富，包括白細胞、紅細胞、血小板，以及大量的電解質(zhì)、蛋白質(zhì)等，其中血紅細胞約占人體血漿體積的45%， 是血液中最主要的活性成份。由于人類全血成分非常復(fù)雜，人造全血幾乎是不可能的。但用于搶救的輸血只是利用紅細胞中血紅蛋白的攜氧功能。所謂的人造血，一般就是指“人造紅細胞”。

但由于血紅蛋白結(jié)合的氧氣會殺傷細胞內(nèi)部的細胞器，導(dǎo)致紅細胞自身不能復(fù)制和繁殖，在人體內(nèi)只能通過干細胞分化。而血紅蛋白的大量合成只能通過無細胞的方式體外合成。康碼生物的人造血紅蛋白具有自我保護功能，有效防止氧自由基的氧化作用，同時消除了細胞膜的屏障，氧氣交換效率遠高于紅細胞，可以極低劑量滿足患者輸血需求，且不受血型限制，無免疫原性，市場需求量巨大。

2022年10月，國家藥監(jiān)局在答復(fù)政協(xié)委員《關(guān)于進一步支持我國平戰(zhàn)結(jié)合戰(zhàn)略性人造血開發(fā)的提案》時表示，開發(fā)安全有效的血液替代品對于血液短缺情況下的緊急治療有重要意義，如在申報時經(jīng)評估符合規(guī)范要求，可適用相應(yīng)加快通道。

目前，康碼生物的人造血紅蛋白已經(jīng)完成了分子定型，即將進入臨床前研究階段。而這種全新的“人造血”如果能夠研發(fā)成功，將廣泛應(yīng)用于急救、外科手術(shù)、ICU、戰(zhàn)時等場景，具備極高的臨床價值。

AI+無細胞合成

近年來，AI對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測與功能設(shè)計領(lǐng)域正產(chǎn)生顛覆性的影響。從AlpahFold2到Progen（蛋白質(zhì)工程的GPT），科研人員寫出蛋白質(zhì)底層代碼（DNA序列）的速度已經(jīng)發(fā)生了質(zhì)變。

利用蛋白質(zhì)大模型，科研人員可以用幾天時間，完成過去數(shù)月的工作量。但無論AI多么強大，蛋白質(zhì)依然需要合成驗證的過程。而在這個過程當(dāng)中，無細胞合成技術(shù)有著獨到的優(yōu)勢。

康碼生物在無細胞合成系統(tǒng)上的8年積累，結(jié)合AI技術(shù)的不斷突破，蛋白質(zhì)工程行業(yè)已經(jīng)處在了“大變革時代”的前夜。

無細胞蛋白質(zhì)合成技術(shù)作為合成生物學(xué)重要平臺之一，具備合成步驟清晰可控，容易放大生產(chǎn)的特點，能夠顯著地降本增效。更值得關(guān)注的是，無細胞合成系統(tǒng)相比細胞生產(chǎn)，能實現(xiàn)更好的分離純化，且更好預(yù)防可能的毒素殘留。

基于獨有的蛋白質(zhì)智能算法設(shè)計平臺與無細胞體外合成蛋白質(zhì)技術(shù)平臺，康碼生物已經(jīng)開發(fā)出一系列具有生物活性的新型蛋白質(zhì)產(chǎn)品，涵蓋生物醫(yī)藥、創(chuàng)新醫(yī)療器械、化妝品與醫(yī)美、食品、動物與植物營養(yǎng)等多個領(lǐng)域。但公司的核心理念依然是不斷提升人類生命質(zhì)量與生存環(huán)境。

尾聲

現(xiàn)代生命科學(xué)到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了三次革命，從70年前DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和中心法則的提出，到人類基因組計劃的實施，再到現(xiàn)在合成生物學(xué)的崛起。合成生物學(xué)突破了傳統(tǒng)生物學(xué)以發(fā)現(xiàn)描述與定性分析為主的所謂“格物致知”的傳統(tǒng)研究范式，為生命科學(xué)提供了“造物致知”和“造物致用”的嶄新研究思想。

合成生物學(xué)匯聚了“發(fā)現(xiàn)”、“建造”、“發(fā)明”和“創(chuàng)新”四個重要特性，被認為是理解生命的新鑰匙、是能改變世界的顛覆性技術(shù)。而康碼生物開發(fā)的無細胞體外合成蛋白質(zhì)技術(shù)平臺，正是未來合成生物學(xué)發(fā)展的核心技術(shù)和底層技術(shù)，特別是生物醫(yī)藥等高端制造產(chǎn)業(yè)的“光刻機”。

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