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奧利司他有什么副作用？

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月12日 21:07

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一，奧利司他是什么。
奧利司他（orlistat）是一種脂肪酶抑制劑，通過抑制膳食脂肪的吸收而起作用。
奧利司他的化學(xué)結(jié)構(gòu)是:（S）-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-己基-4-氧代-2-氧烷基]甲基]-十二烷基酯。其經(jīng)驗(yàn)公式為C29H53NO5，分子量為495.7。它是一個(gè)含有四個(gè)手性中心的非對映體分子，在乙醇中在529nm處具有負(fù)旋光。

奧利司他是一種白色到灰白色的結(jié)晶粉末。奧利司他幾乎不溶于水，易溶于氯仿，極易溶于甲醇和乙醇。奧利司他在生理pH范圍內(nèi)沒有pKa。
二，奧利司他的臨床藥理學(xué)
1，作用機(jī)制
奧利司他是一種可逆的脂肪酶抑制劑。它通過與胃和胰腺脂肪酶活性絲氨酸殘基形成共價(jià)鍵，在胃和小腸內(nèi)腔發(fā)揮治療作用。因此，失活酶無法將以甘油三酯形式存在的膳食脂肪水解成可吸收的游離脂肪酸和單甘油脂。由于未消化的甘油三酯不被吸收，由此產(chǎn)生的熱量不足可能對控制體重有積極作用。因此，活性不需要藥物的全身吸收。在推薦的治療劑量120毫克，一天三次，奧利司他抑制飲食脂肪吸收約30%。

2，藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
全身暴露于奧利司他是最小的?？诜?60 mg 14C奧利司他后，血漿放射性在大約8小時(shí)達(dá)到峰值；完整奧利司他的血漿濃度接近檢測限（<5 ng/mL）。在涉及監(jiān)測血漿樣本的治療研究中，血漿中完整奧利司他的檢測是零星的，濃度很低（<10 ng/mL或0.02 mM），沒有積累的跡象，并且符合最小吸收。
在對雄性大鼠口服150和1000 mg/kg/天和雄性狗口服100和1000 mg/kg/天的研究中，評估了完整奧利司他的平均絕對生物利用度，發(fā)現(xiàn)大鼠和狗分別為0.12%、0.59%和0.7%、1.9%。
分配
奧利司他在體外與血漿蛋白的結(jié)合率>99%（脂蛋白和白蛋白是主要的結(jié)合蛋白）。奧利司他最低限度地分成紅細(xì)胞。
新陳代謝
根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，奧利司慧仿他的代謝可能主要發(fā)生在胃腸道壁。根據(jù)肥前棚纖胖患者口服14C奧利司他質(zhì)量平衡研究，兩種代謝物M1（4-員內(nèi)酯環(huán)水解）和M3（M1具有N-甲酰亮氨酸部分裂解）約占血漿總放射性的42%。M1和M3具有開放的b-內(nèi)酯環(huán)和極弱的脂肪酶抑制活性（分別比奧利和槐司他低1000倍和2500倍）。鑒于這種低抑制活性和治療劑量下的低血漿水平（M1和M3分別在給藥后2至4小時(shí)平均26 ng/mL和108 ng/mL），這些代謝物在藥理學(xué)上被認(rèn)為無關(guān)緊要。初級代謝物M1的半衰期較短（約3小時(shí)），而次級代謝物M3的消失速度較慢（半衰期約13.5小時(shí)）。在肥胖患者中，穩(wěn)態(tài)血漿中M1（而不是M3）的水平與奧利司他劑量成比例增加。
消除
在正常體重和肥胖受試者單次口服360毫克14C奧利司他后，未吸收藥物的糞便排泄被發(fā)現(xiàn)是主要的消除途徑。奧利司他及其M1和M3代謝物也受到膽汁排泄的影響。大約97%的放射性物質(zhì)被排泄在糞便中；83%的放射性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)是未改變的奧利司他?？偡派湫缘睦鄯e腎排泄量小于360 mg 14C奧利司他劑量的2%。達(dá)到完全排泄（糞便加尿液）的時(shí)間為3-5天。奧利司他在正常體重和肥胖人群中的分布相似。根據(jù)有限的數(shù)據(jù)，奧利司他的半衰期在1到2小時(shí)之間。
特殊人群
由于藥物的吸收量很小，沒有對特殊人群（老年人、不同種族、腎和肝功能不全患者）進(jìn)行研究。

兒科
奧利司他及其代謝物M1和M3的血漿濃度與在相同劑量水平下的成人血漿濃度相似。奧利司他組和安慰劑組每日糞便脂肪排泄量分別占膳食攝入量的27%和7%。
藥物相互作用
酒
在對30名正常體重受試者進(jìn)行的多劑量研究中，奧利司他和40克酒精（例如，大約3杯葡萄酒）的合用不會導(dǎo)致酒精藥代動(dòng)力學(xué)、奧利司他藥效學(xué)（糞便脂肪排泄）或奧利司他全身暴露的改變。
環(huán)孢素
奧利司他和環(huán)孢素藥物相互作用研究的初步數(shù)據(jù)表明，當(dāng)奧利司他與環(huán)孢素合用時(shí)，環(huán)孢素血漿水平降低（見警告）。
地高辛
在12名體重正常的受試者中，每天三次服用120毫克的奧利司他，持續(xù)6天，奧利司他沒有改變單劑量地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)。
脂溶性維生素補(bǔ)充劑及類似物
一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究表明，與西尼可合用時(shí)，β-胡蘿卜素補(bǔ)充劑的吸收減少了30%。奧利司他抑制維生素E醋酸鹽補(bǔ)充劑的吸收約60%。奧利司他對補(bǔ)充維生素D、維生素A和營養(yǎng)性維生素K吸收的影響目前尚不清楚。
格列本脲
在12名體重正常的受試者中，奧利司他每天三次服用80毫克，持續(xù)5天，奧利司他沒有改變格列本脲的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)（降低血糖）。

左旋甲狀腺素
據(jù)報(bào)道，與奧利司他和左旋甲狀腺素聯(lián)合治療的患者在上市后出現(xiàn)甲狀腺功能減退（見不良反應(yīng)：其他臨床研究或上市后監(jiān)測）。同時(shí)服用奧利司他和左旋甲狀腺素的患者應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能的變化。左甲狀腺素和奧利司他至少間隔4小時(shí)。
硝苯地平（緩釋片）
在17名體重正常的受試者中，每天三次服用奧利司他 120mg，持續(xù)6天，奧利司他沒有改變硝苯地平（緩釋片）的生物利用度。
口服避孕藥
在20名正常體重的女性受試者中，口服避孕藥120毫克，每天三次，持續(xù)23天，其抑制排卵的作用沒有改變。
苯妥英鈉
在12名體重正常的受試者中，每天三次服用奧利司他 120 mg，持續(xù)7天，奧利司他沒有改變單劑量300 mg苯妥英鈉的藥代動(dòng)力學(xué)。
普伐他汀
在一項(xiàng)24名體重正常、輕度高膽固醇血癥患者的雙向交叉研究中，奧利司他每天三次服用120毫克，持續(xù)6天，奧利司他不影響普伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)。
華法林
在12名正常體重的受試者中，每天三次服用120毫克奧利司他 16天，華法林的藥代動(dòng)力學(xué)（R-和S-對映體）或藥效學(xué)（凝血酶原時(shí)間和血清因子VII）均未發(fā)生任何變化。雖然低羧化骨鈣素（維生素K營養(yǎng)狀態(tài)的一個(gè)標(biāo)志物）在服用奧利司他后沒有改變，但服用奧利司他的受試者的維生素K水平往往下降。因此，由于奧利司他可能會降低維生素K的吸收，服用長期穩(wěn)定劑量華法林的患者在服用奧利司他后，應(yīng)密切監(jiān)測凝血參數(shù)的變化。
致癌、突變、生育障礙
大鼠和小鼠的致癌性研究表明，奧利司他在劑量分別高達(dá)1000毫克/千克/天和1500毫克/千克/天時(shí)沒有致癌性。對于小鼠和大鼠，這些劑量是以總藥物相關(guān)物質(zhì)的濃度-時(shí)間曲線下面積計(jì)算的每日人體劑量的38倍和46倍。
奧利司他在Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物前向突變試驗(yàn)（V79/HPRT）、體外人外周血淋巴細(xì)胞破細(xì)胞生成試驗(yàn)、體外培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞DNA合成試驗(yàn)（UDS）和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中均未檢測到致突變或遺傳毒性活性。

在生育和生殖研究中，給大鼠400毫克/千克/天的劑量，奧利司他沒有明顯的不良反應(yīng)。這一劑量是按人體表面積（mg/m2）計(jì)算的每日人體劑量的12倍。
懷孕
致畸作用：妊娠B類。
對大鼠和家兔進(jìn)行了劑量高達(dá)800 mg/kg/天的致畸性研究。兩項(xiàng)研究均未顯示胚胎毒性或致畸性。這一劑量分別是按大鼠和兔子體表面積（mg/m2）計(jì)算的每日人體劑量的23倍和47倍。
在大鼠致畸研究的中、高劑量組中，腦室擴(kuò)張的發(fā)生率增加。這些劑量分別是中劑量和高劑量水平下人體表面積（mg/m2）計(jì)算的每日劑量的6倍和23倍。這一發(fā)現(xiàn)在另外兩個(gè)類似劑量的大鼠致畸學(xué)研究中沒有再現(xiàn)。
目前還沒有對孕婦服用奧利司他進(jìn)行充分和良好的對照研究。由于動(dòng)物生殖研究并不總是能預(yù)測人類的反應(yīng)，因此不建議在懷孕期間使用奧利司他。
哺乳期母親
目前尚不清楚奧利司他是否在母乳中分泌。因此，哺乳期婦女不應(yīng)服用西尼可。

劑量反應(yīng)關(guān)系
用一個(gè)簡單的最大效應(yīng)（Emax）模型來定義奧利司他日劑量與糞便脂肪排泄量之間的劑量-反應(yīng)曲線，作為胃腸道脂肪酶抑制的代表。劑量-反應(yīng)曲線顯示，每天高達(dá)400毫克的劑量有一個(gè)陡峭的部分，隨后是高劑量的平臺。在劑量大于120毫克的情況下，一天三次，效果增加的百分比很小。
臨床研究
觀察流行病學(xué)研究已確定肥胖和內(nèi)臟脂肪與心血管疾病、2型糖尿病、某些癌癥、膽結(jié)石、某些呼吸系統(tǒng)疾病和總死亡率增加之間的關(guān)系。這些研究表明，如果保持體重減輕，可能會對肥胖患者產(chǎn)生健康益處，這些患者已經(jīng)或有可能發(fā)展成與體重相關(guān)的共病。這個(gè)

奧利司他對肥胖相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的長期影響尚未確定。
在為期4年的XENDOS研究和7個(gè)長期（1-2年）多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，評估了奧利司他對體重減輕、體重維持和體重恢復(fù)的影響，以及對一些共?。ㄈ?型糖尿病、血脂、血壓）的影響。在治療的第一年，為期2年的研究評估了體重的減輕和維持。在治療的第二年，一些研究評估了持續(xù)的體重減輕和體重維持，其他研究評估了奧利司他對體重恢復(fù)的影響。這些研究包括2800名接受奧利司他治療的患者和1400名接受安慰劑治療的患者。大多數(shù)患者有肥胖相關(guān)的危險(xiǎn)因素和合并癥。在包括3304名患者的XENDOS研究中，除了體重管理外，還評估了2型糖尿病的發(fā)病時(shí)間。在所有這些研究中，奧利司他和安慰劑治療分別指奧利司他加飲食和安慰劑加飲食治療。
在減肥和保持體重期間，向所有患者推薦均衡、低熱量的飲食，其目的是使熱量攝入減少約20%，并從脂肪中提供30%的熱量。此外，所有患者都接受了營養(yǎng)咨詢。
一年結(jié)果：體重減輕、體重維持和危險(xiǎn)因素
在開始治療的2周內(nèi)觀察到體重減輕，并持續(xù)6至12個(gè)月。
五項(xiàng)臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)表明，在意向治療人群中，從隨機(jī)分組到治療6個(gè)月和1年結(jié)束的總平均體重減輕量，接受奧利司他治療的患者分別為12.4磅和13.4磅，接受安慰劑治療的患者分別為6.2磅和5.8磅。在為期4周的安慰劑導(dǎo)入期內(nèi)，同樣的患者也觀察到額外的5-6磅體重減輕。在完成1年治療的患者中，57%接受奧利司他治療的患者（每天三次服用120毫克）和31%接受安慰劑治療的患者至少減掉了基線體重的5%。

三、各國版本
奧利司他在國內(nèi)的版本主要有艾麗、雅塑、碧生源，效果穩(wěn)定，缺點(diǎn)是價(jià)格較許多國家偏高。
替代版本有：印度版，泰版，日版，韓版等，其中印度版本和泰國版本價(jià)格低廉，得益于其專利、人工成本等，更多渠道請咨詢樓主。