2020-09-13 liangying MedSci原創(chuàng)

研究人員回顧了目前對基因組中基因表達(dá)的性別差異模式的研究，并強(qiáng)調(diào)了這類研究中所包含的人群的取樣偏差。

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我們知道，雄性和雌性的基因組絕大部分是相同的。只有少量位于X和Y性染色體上的基因在性別之間存在差異。然而，基因的表達(dá)（在細(xì)胞和組織中的表達(dá)）在男性和女性之間有著深刻的差別。

曾經(jīng)有學(xué)者比較了男女兩性在文化震蕩、心理健康及其關(guān)系中的差異，結(jié)果表明:(1)總體上,男性報告的文化事件的主觀影響明顯比女性更積極,但其心理健康水平卻明顯低于女性;男女兩性在文化震蕩與心理健康之間均存在顯著正相關(guān),但具有不同特點.(2)不同生活環(huán)境和同一生活環(huán)境中不同受教育程度的男女兩性在文化震蕩、心理健康中均存在不同程度的差異;在這兩變量間也均存在不同方面的顯著正相關(guān)。

性別的差異不僅體現(xiàn)在外表和心理上，還體現(xiàn)在對許多疾病的風(fēng)險、發(fā)病率、流行率、嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡的強(qiáng)烈影響，包括癌癥、自身免疫性疾病、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

在過往的研究中，研究人員觀察到了包括肝臟、心臟和大腦在內(nèi)的一系列組織中基因表達(dá)的性別差異。盡管如此，這種組織特異性的性別差異仍然知之甚少。大多數(shù)研究顯示雄性和雌性之間不同的性狀似乎是由于兩性共同的常染色體基因表達(dá)的差異造成的，而不是通過性染色體基因或性激素的表達(dá)引起。而更好地理解這些與性別有關(guān)的基因行為差異，將有助于改進(jìn)對一系列人類疾病的診斷和治療。

近日，Melissa Wilson教授在 Science上發(fā)表了一篇新論文，她回顧了目前有關(guān)基因組中基因表達(dá)的性別差異模式的研究，并強(qiáng)調(diào)了這類研究中所包含的人群的取樣偏差?！斑@項關(guān)于性別差異的全面研究最令人震驚的一點是，盡管性別總體差異跨越了基因組并導(dǎo)致了對人類健康的偏差，但每個個體基因在人與人之間存在巨大差異。”

十年前，一項被稱為基因型-組織表達(dá)(GTEx)聯(lián)盟的雄心勃勃的事業(yè)開始調(diào)查DNA變異對人類組織范圍內(nèi)基因表達(dá)的影響。他們最近發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)中的性別差異遠(yuǎn)比以前認(rèn)為的更為普遍，超過三分之一的基因至少在一個組織表達(dá)出性別偏倚。

基因表達(dá)上的性別差異在哺乳動物中也很普遍，盡管它們在疾病易感性上的相關(guān)作用仍然還處于推測。在這其中，自然選擇可能引導(dǎo)了許多這些屬性的發(fā)展。例如， 9000萬年前胎盤哺乳動物的出現(xiàn)導(dǎo)致了雄性和雌性之間免疫功能的差異，這種基于性別的差異已經(jīng)在當(dāng)前的哺乳動物(包括人類)上留下了印記，具體表現(xiàn)為女性自身免疫性疾病的高發(fā)率和男性癌癥的高發(fā)率。

研究還發(fā)現(xiàn)，在人體任何組織中都有數(shù)百至數(shù)千個基因(每個組織表達(dá)的基因占1.3至12.9%)顯示出基因表達(dá)的性別差異，但對每個個體基因的影響是微妙的(表達(dá)的中位數(shù)倍變化只有1.04)。這些是在分析了男性和女性組織的細(xì)胞組成后得出的結(jié)論。作者假設(shè)了這種細(xì)胞類型組成的性別差異，特別是免疫相關(guān)細(xì)胞，如單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可能是某些疾病潛在的性別特異性失調(diào)的原因。

雖然在X染色體上發(fā)現(xiàn)了表達(dá)變化倍數(shù)最高的基因，但X染色體中只有4%的性別差異表達(dá)基因;剩下的96%分布在整個基因組中。這一點很重要，因為X染色體通常被排除在全基因組分析之外，因此研究可能會丟失影響最大的基因。此外，Oliva等人提請注意常染色體(非性染色體)基因調(diào)控在導(dǎo)致人類性別差異方面的重要性。他們表明性別偏倚的常染色體基因表達(dá)對于預(yù)測樣本抽取者的性別并不是很具體(84%的準(zhǔn)確率，56%的特異性)，這說明了性別偏倚的基因表達(dá)在人群中是很不穩(wěn)定。

此外，全球人類遺傳變異的代表性較低，近85%的樣本來自歐洲后裔的白種人。除了最近遺傳祖先的狹窄范圍外，關(guān)于遺傳變異和基因表達(dá)的信息非常缺乏。這對人類健康至關(guān)重要，因為從最近有共同祖先的一組人的遺傳風(fēng)險推斷往往不能推廣到其他人群。

基因表達(dá)的性別差異在不同的基因組和個體之間存在差異，如這些熱圖所示。

盡管基因表達(dá)的性別差異對于理解疾病的流行程度和嚴(yán)重程度至關(guān)重要，但直到最近才受到研究團(tuán)體的重視。Melissa Wilson教授和其他人認(rèn)為，許多主要以中年白人男性為研究對象的歷史遺傳學(xué)研究得出的結(jié)論并不完整。

這類研究在設(shè)計和分析實驗時往往沒有考慮到性別差異，對基于性別的疾病差異產(chǎn)生了一些扭曲的看法，最終導(dǎo)致一刀切的診斷和治療方法。因此，作者建議研究人員在基于現(xiàn)有的基因信息數(shù)據(jù)庫(包括GTEx)進(jìn)行歸納時要更加謹(jǐn)慎。這也是對未來研究中擴(kuò)大人類變異代表性項目的一個呼吁。

參考文獻(xiàn)：Wilson, M. A. (2020). Searching for sex differences. Science, 369(6509), 1298–1299. doi:10.1126/science.abd8340 

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