這一發(fā)現(xiàn)有望找到治療癱瘓的新靶點(diǎn)。在此之前，還從未有人發(fā)現(xiàn)過該區(qū)域和人類的腿部控制有關(guān)。

撰文 |凌駿

責(zé)編丨汪航

癱瘓18年后，54歲的Wolfgang J?ger重新站起來了。

日前，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）和洛桑大學(xué)醫(yī)院（CHUV）宣布，醫(yī)生全球首次通過使用腦深部刺激技術(shù)（DBS），喚醒了脊髓中“休眠”的神經(jīng)纖維，重建了癱瘓者對(duì)雙腿的控制能力。

此前，Wolfgang J?ger在滑雪事故中摔傷了背部，長期依賴輪椅生活。在全球范圍內(nèi)，每年約有數(shù)十萬人和他一樣，因脊髓損傷導(dǎo)致癱瘓。

如今，Wolfgang J?ger已能緩緩走下樓梯，這項(xiàng)研究也于12月2日發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》。研究人員向世人展示，他們是如何通過構(gòu)建全腦圖譜，找到有望治療癱瘓的靶點(diǎn)，并接連在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和2位患者身上獲得成功。

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院正高級(jí)工程師李驍健對(duì)“醫(yī)學(xué)界”評(píng)價(jià)道，這一案例展示了腦內(nèi)刺激治療癱瘓的前景，“依托精確神經(jīng)功能環(huán)路研究成果，精準(zhǔn)靶向的神經(jīng)調(diào)控，是未來康復(fù)治療的樂觀方法?！?/p>

Wolfgang J?ger緩緩走下樓梯/圖源：The Star

“我想移動(dòng)我的腿了”

脊髓損傷，是一種由外傷或自身基礎(chǔ)疾病等導(dǎo)致的嚴(yán)重致殘性損傷。近年來，以外傷為主的脊髓受損發(fā)病率明顯升高，且由于神經(jīng)纖維不可再生，脊髓損傷治療一直被認(rèn)為是“世界級(jí)難題”。

此次洛桑研究小組的專家則在大腦中，首次發(fā)現(xiàn)了一條控制運(yùn)動(dòng)的新通路——外側(cè)下丘腦（LH）。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一區(qū)域存在的谷氨酸能神經(jīng)元，能夠與脊髓部位殘留的神經(jīng)纖維建立鏈接，有助于恢復(fù)或提升行走功能。

“通俗理解，脊髓部分損傷的患者仍剩下一些完好的神經(jīng)纖維，只是數(shù)量太少，或不活躍等，無法提供充足信號(hào)以支持行走?！崩铗斀￠L期從事腦機(jī)接口研究，他對(duì)“醫(yī)學(xué)界”解釋稱，“此次發(fā)現(xiàn)的新通路，能夠充分激活‘休眠’的脊髓神經(jīng)纖維，讓下肢運(yùn)動(dòng)信號(hào)超過閾值?！?/p>

為此，外科醫(yī)生首先通過核磁共振成像（MRI）和彌散張量成像（DTI），確定了能向脊髓傳遞行走信號(hào)的最佳腦部位。此后又在患者清醒的情況下，往他們外側(cè)下丘腦中植入了DBS導(dǎo)線。

保持清醒是為了實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)術(shù)中的行為反應(yīng)。首位患者是一名脊髓損傷較重的女性，當(dāng)植入完成、電刺激開通后，躺在手術(shù)臺(tái)上的她立刻表示，“我想移動(dòng)我的腿了。”隨后，研究人員加大了刺激，她又說，“我感覺到走路的沖動(dòng)了?！?/p>

治療機(jī)理/圖源：《自然·醫(yī)學(xué)》

“這種實(shí)時(shí)反饋，證實(shí)了手術(shù)找到了正確的刺激區(qū)域，而歷史上從未有人發(fā)現(xiàn)過這一區(qū)域和人類的腿部控制有關(guān)?！毖芯恐鲗?dǎo)者之一、洛桑大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科教授Jocelyne Bloch感嘆道，“我們正在見證人類大腦功能解剖組織的重大發(fā)現(xiàn)。”

Wolfgang J?ger則是第二位患者，“重獲新生”的他在術(shù)后接受采訪時(shí)表示，“去年度假時(shí)，我已經(jīng)可以走幾節(jié)上山的臺(tái)階，再自己回到海邊。日常在家，我也可以走到廚房，從櫥柜里拿東西?！?/p>

研究結(jié)果顯示，在術(shù)后三個(gè)月的配套康復(fù)訓(xùn)練結(jié)束后，兩位患者均達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的康復(fù)目標(biāo)。此外，研究人員還測(cè)試了關(guān)閉刺激后患者的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的改善情況仍在持續(xù)。

“這一現(xiàn)象提示，患者的康復(fù)并不需要依賴持續(xù)不間斷的電刺激。”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院功能神經(jīng)外科專家吳承瀚對(duì)“醫(yī)學(xué)界”分析。

“以DBS治療帕金森為例，一旦我們關(guān)掉刺激，患者馬上又會(huì)出現(xiàn)顫抖的癥狀。但在此次的案例中，刺激或許激發(fā)了相關(guān)區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的代償功能，激活了一些原本不參與行走的休眠神經(jīng)，使其掌握了行走功能?！眳浅绣稳莸溃喈?dāng)于“正規(guī)軍”覆滅了，電刺激調(diào)動(dòng)了“預(yù)備軍”。

“難以置信”的研究

此次研究結(jié)果被業(yè)內(nèi)評(píng)價(jià)為是“難以置信”的，以至于洛桑研究小組最初在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)布手稿時(shí)，連專業(yè)的科學(xué)審稿團(tuán)隊(duì)都提出了質(zhì)疑。

吳承瀚告訴“醫(yī)學(xué)界”，這可能是因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)認(rèn)識(shí)里，外側(cè)下丘腦的功能被認(rèn)為主要和喚醒、進(jìn)食相關(guān)。“但對(duì)于了解研究團(tuán)隊(duì)的人而言，或許也不會(huì)太感到驚訝。他們前期就做了很多‘奠基性’的工作，研究思路也經(jīng)常是別具一格?！?/p>

此次研究的主導(dǎo)者之一，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)專家Grégoire Courtine 是全球脊髓損傷康復(fù)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物。過去20多年間，他多次和Jocelyne Bloch醫(yī)生合作，通過硬膜外刺激、腦機(jī)/腦脊接口等不同技術(shù)路線，讓不少脊髓受損患者恢復(fù)了一定的行動(dòng)功能，相關(guān)成果6次登上頂刊《自然》。

2022年，Grégoire Courtine團(tuán)隊(duì)還通過靶向神經(jīng)刺激，用平板電腦向植入患者脊髓的電極發(fā)送指令信號(hào)，出院后僅一天內(nèi)，就讓三位脊髓完全受損患者在外接設(shè)備的支持下，分別實(shí)現(xiàn)了站立、騎車，甚至游泳。

患者在康復(fù)訓(xùn)練中騎自行車/圖源：Globe News

此次的DBS刺激則是全新的嘗試。Grégoire Courtine教授團(tuán)隊(duì)提前構(gòu)建了脊髓損傷的小鼠模型，通過高分辨率全腦成像，對(duì)上千個(gè)在行走時(shí)活躍大腦區(qū)域中的神經(jīng)元進(jìn)行了定量分析，隨后又進(jìn)行了反向驗(yàn)證。

“最讓人眼前一亮的是，他們使用了可自愈的癱瘓動(dòng)物模型，因此能觀察到治愈過程中，哪一個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)變化最明顯，此后再結(jié)合光遺傳學(xué)等方法，直到最終的臨床驗(yàn)證，這一項(xiàng)研究就涵蓋了從最初新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，到后期人體試驗(yàn)的全過程，是非常了不起的成就?！眳浅绣f。

李驍健則對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示，整個(gè)研究過程也再次表明，醫(yī)學(xué)技術(shù)不是越先進(jìn)越好，臨床落地性強(qiáng)，可及性高且有效的治療手段，才是最好的“技術(shù)”。

此次研究使用的DBS是極其成熟的技術(shù)，臨床應(yīng)用已有20余年，用于治療帕金森、肌張力障礙等疾病。

“相比腦機(jī)接口等方案，DBS費(fèi)用更低、手術(shù)操作成熟、安全性高。團(tuán)隊(duì)通過扎實(shí)的神經(jīng)功能環(huán)路基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)了‘老技術(shù)’在脊髓損傷康復(fù)這一難點(diǎn)領(lǐng)域的潛力，這一過程本身就非常值得科研人員學(xué)習(xí)?！崩铗斀≌f。

但幾位專家均對(duì)“醫(yī)學(xué)界”強(qiáng)調(diào)，這一技術(shù)并不適用于特重度，尤其是脊髓完全損傷的患者，“它的原理是利用殘留脊髓神經(jīng)細(xì)胞的代償功能，但如果脊髓處的神經(jīng)纖維完全損傷，‘一點(diǎn)不?！?，可能就無法起效了?！?/p>

Grégoire Courtine也在接受采訪時(shí)稱，此次試驗(yàn)只是一個(gè)小樣本的初步研究，還需要進(jìn)行更大規(guī)?；颊呷后w的驗(yàn)證。他還表示，未來會(huì)探索將大腦刺激和脊髓刺激相結(jié)合，為更多、更廣泛的脊髓損傷患者提供更全面的治療策略。

脊髓損傷，能治愈嗎？

2023年11月《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》發(fā)布的報(bào)告指出，截至2019年，全球已有超過2000萬人患有脊髓損傷，年新發(fā)病例數(shù)約為90萬。從1990年到2019年，全球脊髓損傷發(fā)病率、患病率和殘疾生活年數(shù)（YLDs）均大幅增加，最主要的致傷因素是跌倒和交通意外。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)家王緒化教授長期致力于脊髓損傷神經(jīng)再生治療，他告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前脊髓損傷的治療探索主要分為三個(gè)方向。“首先是在損傷的急性期，利用干細(xì)胞或藥物免疫調(diào)控等方式，最大程度阻止受損范圍擴(kuò)大，保護(hù)尚完好的神經(jīng)軸突和細(xì)胞?！?/p>

而對(duì)于“晚期患者”，神經(jīng)修復(fù)或再生則是一大熱門的研究領(lǐng)域?！斑@也是我們團(tuán)隊(duì)的主攻方向，目前研究正處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段?！蓖蹙w化介紹，相關(guān)技術(shù)難點(diǎn)除了“神經(jīng)再生”，當(dāng)神經(jīng)軸突再生或重塑后，如何調(diào)控“再生重建的神經(jīng)環(huán)路”，讓其發(fā)揮控制運(yùn)動(dòng)的功能，也是一大挑戰(zhàn)。

第三個(gè)方向則是神經(jīng)調(diào)控，其中就包含此次研究中的大腦電刺激，以及此前探索相對(duì)較多的硬膜外脊髓電刺激，即直接刺激脊髓神經(jīng)。此外，腦機(jī)/腦脊接口的治療研究也有部分進(jìn)展。

王緒化對(duì)“醫(yī)學(xué)界”分析，相比直接刺激脊髓神經(jīng)，大腦電刺激將治療靶點(diǎn)放在了“上游”，“其潛在優(yōu)勢(shì)在于，也許能直接促進(jìn)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑，重建運(yùn)動(dòng)神經(jīng)調(diào)控的連接，相當(dāng)于更高級(jí)的神經(jīng)控制?！?/p>

“此外，與大腦相關(guān)的不同疾病各自都有著不同特點(diǎn)和機(jī)制，但目前人類對(duì)大腦功能的細(xì)節(jié)理解還知之甚少?！蓖蹙w化說，而洛桑研究小組發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)調(diào)控靶點(diǎn)的思路，“也能為其他不同病種的研究提供借鑒?！?/p>

但整體而言，幾位專家均對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示，目前脊髓損傷的創(chuàng)新治療、康復(fù)研究仍處在初期階段?！吧窠?jīng)再生和修復(fù)、精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控等，都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最前沿，也是最難的技術(shù)探索之一，還有很長的路要走?！眳浅绣f。

王緒化同樣認(rèn)為，無論是腦機(jī)接口，還是顱內(nèi)、硬膜外電刺激，目前在“硬件技術(shù)”上幾乎已不存在太大的障礙，“最難的是我們的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)還跟不上設(shè)備、器械更新的速度。”

而在臨床試驗(yàn)的開展上，王緒化表示，當(dāng)擴(kuò)大入組患者量后，“是否所有患者都能獲益？獲益能有多大？不同程度、類型的脊髓損傷，各自最合適的療法又是什么？還有很多疑問等待解答。”

指導(dǎo)專家

李驍健中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院正高級(jí)工程師

吳承瀚浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院功能神經(jīng)外科專家

王緒化浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院研究員

來源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：臧恒佳

編輯：趙 靜

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。

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