這一發(fā)現(xiàn)有望找到治療癱瘓的新靶點。在此之前，還從未有人發(fā)現(xiàn)過該區(qū)域和人類的腿部控制有關。

撰文 |凌駿

責編丨汪航

癱瘓18年后，54歲的Wolfgang J?ger重新站起來了。

日前，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院（EPFL）和洛桑大學醫(yī)院（CHUV）宣布，醫(yī)生全球首次通過使用腦深部刺激技術（DBS），喚醒了脊髓中“休眠”的神經(jīng)纖維，重建了癱瘓者對雙腿的控制能力。

此前，Wolfgang J?ger在滑雪事故中摔傷了背部，長期依賴輪椅生活。在全球范圍內(nèi)，每年約有數(shù)十萬人和他一樣，因脊髓損傷導致癱瘓。

如今，Wolfgang J?ger已能緩緩走下樓梯，這項研究也于12月2日發(fā)表在《自然·醫(yī)學》。研究人員向世人展示，他們是如何通過構建全腦圖譜，找到有望治療癱瘓的靶點，并接連在動物實驗和2位患者身上獲得成功。

中國科學院深圳先進技術研究院正高級工程師李驍健對“醫(yī)學界”評價道，這一案例展示了腦內(nèi)刺激治療癱瘓的前景，“依托精確神經(jīng)功能環(huán)路研究成果，精準靶向的神經(jīng)調(diào)控，是未來康復治療的樂觀方法?！?/p>

Wolfgang J?ger緩緩走下樓梯/圖源：The Star

“我想移動我的腿了”

脊髓損傷，是一種由外傷或自身基礎疾病等導致的嚴重致殘性損傷。近年來，以外傷為主的脊髓受損發(fā)病率明顯升高，且由于神經(jīng)纖維不可再生，脊髓損傷治療一直被認為是“世界級難題”。

此次洛桑研究小組的專家則在大腦中，首次發(fā)現(xiàn)了一條控制運動的新通路——外側下丘腦（LH）。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一區(qū)域存在的谷氨酸能神經(jīng)元，能夠與脊髓部位殘留的神經(jīng)纖維建立鏈接，有助于恢復或提升行走功能。

“通俗理解，脊髓部分損傷的患者仍剩下一些完好的神經(jīng)纖維，只是數(shù)量太少，或不活躍等，無法提供充足信號以支持行走?！崩铗斀￠L期從事腦機接口研究，他對“醫(yī)學界”解釋稱，“此次發(fā)現(xiàn)的新通路，能夠充分激活‘休眠’的脊髓神經(jīng)纖維，讓下肢運動信號超過閾值?！?/p>

為此，外科醫(yī)生首先通過核磁共振成像（MRI）和彌散張量成像（DTI），確定了能向脊髓傳遞行走信號的最佳腦部位。此后又在患者清醒的情況下，往他們外側下丘腦中植入了DBS導線。

保持清醒是為了實時監(jiān)測術中的行為反應。首位患者是一名脊髓損傷較重的女性，當植入完成、電刺激開通后，躺在手術臺上的她立刻表示，“我想移動我的腿了?！彪S后，研究人員加大了刺激，她又說，“我感覺到走路的沖動了?！?/p>

治療機理/圖源：《自然·醫(yī)學》

“這種實時反饋，證實了手術找到了正確的刺激區(qū)域，而歷史上從未有人發(fā)現(xiàn)過這一區(qū)域和人類的腿部控制有關。”研究主導者之一、洛桑大學醫(yī)院神經(jīng)外科教授Jocelyne Bloch感嘆道，“我們正在見證人類大腦功能解剖組織的重大發(fā)現(xiàn)?！?/p>

Wolfgang J?ger則是第二位患者，“重獲新生”的他在術后接受采訪時表示，“去年度假時，我已經(jīng)可以走幾節(jié)上山的臺階，再自己回到海邊。日常在家，我也可以走到廚房，從櫥柜里拿東西?！?/p>

研究結果顯示，在術后三個月的配套康復訓練結束后，兩位患者均達到了預先設定的康復目標。此外，研究人員還測試了關閉刺激后患者的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)運動的改善情況仍在持續(xù)。

“這一現(xiàn)象提示，患者的康復并不需要依賴持續(xù)不間斷的電刺激?！闭憬髮W醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院功能神經(jīng)外科專家吳承瀚對“醫(yī)學界”分析。

“以DBS治療帕金森為例，一旦我們關掉刺激，患者馬上又會出現(xiàn)顫抖的癥狀。但在此次的案例中，刺激或許激發(fā)了相關區(qū)域神經(jīng)細胞的代償功能，激活了一些原本不參與行走的休眠神經(jīng)，使其掌握了行走功能?！眳浅绣稳莸?，相當于“正規(guī)軍”覆滅了，電刺激調(diào)動了“預備軍”。

“難以置信”的研究

此次研究結果被業(yè)內(nèi)評價為是“難以置信”的，以至于洛桑研究小組最初在《自然·醫(yī)學》發(fā)布手稿時，連專業(yè)的科學審稿團隊都提出了質(zhì)疑。

吳承瀚告訴“醫(yī)學界”，這可能是因為在傳統(tǒng)認識里，外側下丘腦的功能被認為主要和喚醒、進食相關?！暗珜τ诹私庋芯繄F隊的人而言，或許也不會太感到驚訝。他們前期就做了很多‘奠基性’的工作，研究思路也經(jīng)常是別具一格?！?/p>

此次研究的主導者之一，洛桑聯(lián)邦理工學院神經(jīng)醫(yī)學專家Grégoire Courtine 是全球脊髓損傷康復領域的領軍人物。過去20多年間，他多次和Jocelyne Bloch醫(yī)生合作，通過硬膜外刺激、腦機/腦脊接口等不同技術路線，讓不少脊髓受損患者恢復了一定的行動功能，相關成果6次登上頂刊《自然》。

2022年，Grégoire Courtine團隊還通過靶向神經(jīng)刺激，用平板電腦向植入患者脊髓的電極發(fā)送指令信號，出院后僅一天內(nèi)，就讓三位脊髓完全受損患者在外接設備的支持下，分別實現(xiàn)了站立、騎車，甚至游泳。

患者在康復訓練中騎自行車/圖源：Globe News

此次的DBS刺激則是全新的嘗試。Grégoire Courtine教授團隊提前構建了脊髓損傷的小鼠模型，通過高分辨率全腦成像，對上千個在行走時活躍大腦區(qū)域中的神經(jīng)元進行了定量分析，隨后又進行了反向驗證。

“最讓人眼前一亮的是，他們使用了可自愈的癱瘓動物模型，因此能觀察到治愈過程中，哪一個腦區(qū)的活動變化最明顯，此后再結合光遺傳學等方法，直到最終的臨床驗證，這一項研究就涵蓋了從最初新靶點的發(fā)現(xiàn)，到后期人體試驗的全過程，是非常了不起的成就?！眳浅绣f。

李驍健則對“醫(yī)學界”表示，整個研究過程也再次表明，醫(yī)學技術不是越先進越好，臨床落地性強，可及性高且有效的治療手段，才是最好的“技術”。

此次研究使用的DBS是極其成熟的技術，臨床應用已有20余年，用于治療帕金森、肌張力障礙等疾病。

“相比腦機接口等方案，DBS費用更低、手術操作成熟、安全性高。團隊通過扎實的神經(jīng)功能環(huán)路基礎研究，發(fā)現(xiàn)了‘老技術’在脊髓損傷康復這一難點領域的潛力，這一過程本身就非常值得科研人員學習?！崩铗斀≌f。

但幾位專家均對“醫(yī)學界”強調(diào)，這一技術并不適用于特重度，尤其是脊髓完全損傷的患者，“它的原理是利用殘留脊髓神經(jīng)細胞的代償功能，但如果脊髓處的神經(jīng)纖維完全損傷，‘一點不?！?，可能就無法起效了?！?/p>

Grégoire Courtine也在接受采訪時稱，此次試驗只是一個小樣本的初步研究，還需要進行更大規(guī)?；颊呷后w的驗證。他還表示，未來會探索將大腦刺激和脊髓刺激相結合，為更多、更廣泛的脊髓損傷患者提供更全面的治療策略。

脊髓損傷，能治愈嗎？

2023年11月《柳葉刀·神經(jīng)病學》發(fā)布的報告指出，截至2019年，全球已有超過2000萬人患有脊髓損傷，年新發(fā)病例數(shù)約為90萬。從1990年到2019年，全球脊髓損傷發(fā)病率、患病率和殘疾生活年數(shù)（YLDs）均大幅增加，最主要的致傷因素是跌倒和交通意外。

浙江大學醫(yī)學院腦科學家王緒化教授長期致力于脊髓損傷神經(jīng)再生治療，他告訴“醫(yī)學界”，目前脊髓損傷的治療探索主要分為三個方向?！笆紫仁窃趽p傷的急性期，利用干細胞或藥物免疫調(diào)控等方式，最大程度阻止受損范圍擴大，保護尚完好的神經(jīng)軸突和細胞。”

而對于“晚期患者”，神經(jīng)修復或再生則是一大熱門的研究領域?！斑@也是我們團隊的主攻方向，目前研究正處在動物實驗階段?！蓖蹙w化介紹，相關技術難點除了“神經(jīng)再生”，當神經(jīng)軸突再生或重塑后，如何調(diào)控“再生重建的神經(jīng)環(huán)路”，讓其發(fā)揮控制運動的功能，也是一大挑戰(zhàn)。

第三個方向則是神經(jīng)調(diào)控，其中就包含此次研究中的大腦電刺激，以及此前探索相對較多的硬膜外脊髓電刺激，即直接刺激脊髓神經(jīng)。此外，腦機/腦脊接口的治療研究也有部分進展。

王緒化對“醫(yī)學界”分析，相比直接刺激脊髓神經(jīng)，大腦電刺激將治療靶點放在了“上游”，“其潛在優(yōu)勢在于，也許能直接促進大腦神經(jīng)網(wǎng)絡的重塑，重建運動神經(jīng)調(diào)控的連接，相當于更高級的神經(jīng)控制?！?/p>

“此外，與大腦相關的不同疾病各自都有著不同特點和機制，但目前人類對大腦功能的細節(jié)理解還知之甚少?！蓖蹙w化說，而洛桑研究小組發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)調(diào)控靶點的思路，“也能為其他不同病種的研究提供借鑒。”

但整體而言，幾位專家均對“醫(yī)學界”表示，目前脊髓損傷的創(chuàng)新治療、康復研究仍處在初期階段?！吧窠?jīng)再生和修復、精準神經(jīng)調(diào)控等，都是醫(yī)學領域最前沿，也是最難的技術探索之一，還有很長的路要走?！眳浅绣f。

王緒化同樣認為，無論是腦機接口，還是顱內(nèi)、硬膜外電刺激，目前在“硬件技術”上幾乎已不存在太大的障礙，“最難的是我們的神經(jīng)科學基礎研究發(fā)現(xiàn)還跟不上設備、器械更新的速度?！?/p>

而在臨床試驗的開展上，王緒化表示，當擴大入組患者量后，“是否所有患者都能獲益？獲益能有多大？不同程度、類型的脊髓損傷，各自最合適的療法又是什么？還有很多疑問等待解答?！?/p>

指導專家

李驍健中國科學院深圳先進技術研究院正高級工程師

吳承瀚浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院功能神經(jīng)外科專家

王緒化浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院研究員

來源：醫(yī)學界

校對：臧恒佳

編輯：趙 靜

*“醫(yī)學界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。

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