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腦深部電刺激中電極調(diào)控區(qū)域的影響因素

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月19日 00:05

腦深部電刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)，目前主要用于治療帕金森病、原發(fā)性震顫和肌張力失調(diào)等運(yùn)動(dòng)障礙類(lèi)疾病中，在癲癇、癡呆和精神障礙類(lèi)疾病的治療中也很有前景。DBS治療是應(yīng)用腦立體定向手術(shù)在腦內(nèi)特定核團(tuán)植入電極，通過(guò)刺激脈沖發(fā)生器發(fā)出電脈沖，經(jīng)延長(zhǎng)導(dǎo)線、電極，在電極尖端的觸點(diǎn)發(fā)放電脈沖至相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)，調(diào)控靶點(diǎn)區(qū)域的異常神經(jīng)電活動(dòng)，電極尖端的觸點(diǎn)周?chē)欢ǚ秶请娒}沖調(diào)控的區(qū)域。目前對(duì)于電極觸點(diǎn)周?chē)娒}沖調(diào)控的腦組織區(qū)，稱(chēng)為被激活腦組織容量(Volume of Tissue Activated by DBS VTA)。VTA的范圍直接決定DBS的療效和不良反應(yīng)，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)VTA才可能優(yōu)化DBS的神經(jīng)調(diào)控作用，有多種因素可能影響VTA的范圍和形狀，主要包括電脈沖參數(shù)、電極觸點(diǎn)因素、靶點(diǎn)腦組織因素等。本文現(xiàn)圍繞這些相關(guān)因素綜述如下。

一、電脈沖參數(shù)(刺激參數(shù))

(一)電壓

在控制電壓的刺激模式中，隨著DBS刺激器發(fā)出電脈沖電壓的增高，電極觸點(diǎn)周?chē)患せ畹腣TA增加。過(guò)高電壓的電脈沖不僅能調(diào)控靶點(diǎn)起到療效，也可能傳遞到周?chē)馄式Y(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良反應(yīng)；過(guò)低電壓的電脈沖調(diào)控的范圍過(guò)小導(dǎo)致療效不足。同樣的電壓在不同的腦組織所調(diào)控的VTA不同，根據(jù)選擇的靶點(diǎn)神經(jīng)核團(tuán)不同，常用的DBS電壓參數(shù)也有所不同。以在帕金森病治療中常用的3個(gè)目標(biāo)區(qū)域?yàn)槔?，STN區(qū)域?yàn)?.5~3.6 V，GPi區(qū)域?yàn)?.5~3.6 V，Vim區(qū)域?yàn)?.5~3.6 V。

(二)電流

在電極觸點(diǎn)周?chē)哪X組織屬于導(dǎo)體，在電阻恒定的情況下，通過(guò)該VTA組織的電流與VTA的電壓成正比，當(dāng)電阻恒定時(shí)，保持穩(wěn)定的電壓，通過(guò)VTA的電流也保持穩(wěn)定，電極觸點(diǎn)對(duì)VTA的調(diào)控作用會(huì)維持在穩(wěn)定水平。近年研究發(fā)現(xiàn)VTA的電阻隨著病程進(jìn)展在降低，因此維持穩(wěn)定的電壓，通過(guò)VTA的電流可能逐漸增加，適當(dāng)VTA的范圍在增大，療效和不良反應(yīng)方面都可能出現(xiàn)變化，難以維持穩(wěn)定的療效。因此在傳統(tǒng)的恒壓調(diào)控模式基礎(chǔ)上，近年開(kāi)始應(yīng)用恒流(電流恒定)的DBS調(diào)控方式。這樣可以在VTA電阻改變的情況下，維持比較穩(wěn)定的電流通過(guò)VTA，產(chǎn)生比較穩(wěn)定的療效。

(三)脈沖寬度

由于神經(jīng)元的膜興奮性不同，對(duì)于神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)控的活動(dòng)閾值既與電脈沖的強(qiáng)度有關(guān)，也與電脈沖的寬度有關(guān)。電脈沖寬度(Pulse Width，PW)又稱(chēng)為脈沖持續(xù)時(shí)間，簡(jiǎn)稱(chēng)脈寬。電脈沖幅度和PW兩者的非線性相互依賴(lài)關(guān)系通過(guò)“強(qiáng)度一脈寬曲線”(或者稱(chēng)為時(shí)值關(guān)系)來(lái)反映。在無(wú)限長(zhǎng)的脈寬下，為興奮神經(jīng)元件所需的電流最小值被稱(chēng)為基本電流強(qiáng)度；時(shí)值(一種對(duì)神經(jīng)元件的興奮性的測(cè)量指標(biāo))與強(qiáng)度一關(guān)系曲線上2倍基本電流強(qiáng)度所對(duì)應(yīng)的脈寬相等。由時(shí)值分析可以得出，長(zhǎng)脈寬更易使不同的神經(jīng)元件興奮。使得刺激更易播散，是VTA的重要影響因素同。在臨床上，如DBS電極發(fā)放的電脈沖導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束的激活，將產(chǎn)生DBS治療中的副作用。在針對(duì)脈寬與皮質(zhì)脊髓束活化閾值(Corticospinal Tractthresholds，CST)的研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)脈寬比短脈寬的CST電壓閾值低，這意味著長(zhǎng)脈寬使得刺激更易傳播進(jìn)內(nèi)囊中皮質(zhì)脊髓束的區(qū)域，產(chǎn)生相應(yīng)的副作用。

（四）頻率

根據(jù)頻率的高低可分為高頻(130~185 Hz)和低頻(60~80 Hz)。不同的頻率對(duì)于VTA的范圍影響是否存在差異尚缺乏研究，但不同的頻率對(duì)于同一VTA可能產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。體外研究表明80~185 Hz的電刺激STN主要是通過(guò)抑制神經(jīng)元自發(fā)電活動(dòng)并產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)有力的循環(huán)產(chǎn)生波峰的模式來(lái)影響神經(jīng)元的活動(dòng)。這種作用是通過(guò)直接激活神經(jīng)元細(xì)胞膜產(chǎn)生的，影響因素主要是STN傳出突觸的性質(zhì)和目標(biāo)區(qū)域細(xì)胞膜的特性。對(duì)于STN核團(tuán)的高頻電刺激可以長(zhǎng)期改善帕金森病的主要癥狀，例如運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫和肌強(qiáng)直。但對(duì)步態(tài)凍結(jié)的改善較小．并且會(huì)隨時(shí)間惡化。低頻刺激雖然對(duì)步態(tài)凍結(jié)有療效，但持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，長(zhǎng)期會(huì)加重帕金森病的主要癥狀。

(五)刺激模式

刺激模式影響VTA的范圍，DBS刺激模式可分為單極模式、雙極模式。DBS的神經(jīng)調(diào)控效果主要由陰極產(chǎn)生，通常選擇其中最有效的電極觸點(diǎn)作為陰極。

單極模式：選擇DBS電極上的一個(gè)觸點(diǎn)設(shè)定為陰極，而將起搏器上設(shè)定為陽(yáng)極。與雙極刺激相比，單極模式下電流傳遞相對(duì)彌散放射，不易控制VTA的產(chǎn)生和形狀。其中常用的主要為單負(fù)極刺激和雙負(fù)極刺激，后者可以通過(guò)減少每個(gè)觸點(diǎn)的VTA范圍，使VTA的大小和形狀更加容易控制，疊加產(chǎn)生的療效與單負(fù)極刺激類(lèi)似，可以通過(guò)兩個(gè)陰極影響區(qū)域疊加可以覆蓋更大的區(qū)域。

雙極模式：在同一電極上選擇有不同極性的鄰近電極觸點(diǎn)，其中一個(gè)或者更多的電極觸點(diǎn)被設(shè)計(jì)為陰極，同時(shí)有一個(gè)或者更多的電極觸點(diǎn)被設(shè)定為陽(yáng)極。在這種模式下，產(chǎn)生的電流場(chǎng)更窄而集中，可以在電極周?chē)a(chǎn)生最大的效應(yīng)。為了產(chǎn)生與單極相等的臨床效應(yīng)。雙極刺激需要更高的刺激強(qiáng)度，并會(huì)消耗更高的能量，但也更易對(duì)VTA進(jìn)行控制。研究表明，到達(dá)一定電壓閾值后，單極刺激通常比雙極刺激的療效更為顯著。但副作用的產(chǎn)生也更多，間接證明了單極和雙極刺激對(duì)VTA的不同影響。

二、靶區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)

由于腦組織內(nèi)軸突髓鞘、直徑的不同，對(duì)刺激的反應(yīng)可能不同，組織的電導(dǎo)率和介電值不同，興奮性和興奮的傳遞都可能受影響。

(一)組織電容

人體組織內(nèi)的各種液體均含有水和離子，可以導(dǎo)電，因而細(xì)胞膜內(nèi)外因細(xì)胞內(nèi)外液的存在都可導(dǎo)電，細(xì)胞膜不導(dǎo)電或者說(shuō)電阻很大，而膜內(nèi)外的電荷／電勢(shì)不同，故細(xì)胞膜就有電容性質(zhì)，形成組織電容。相比于完全依賴(lài)電容等級(jí)和刺激參數(shù)(電壓和PW)的靜電刺激，組織或電極電容的存在會(huì)減少VTA。于組織電容而言，在控制電流的刺激模式中，組織電容在短脈寬的情況下會(huì)產(chǎn)生更大的影響，因?yàn)殪o電性和電容性的波形之間的差別從陰極相的開(kāi)始就達(dá)到了最大。2種模型之間的差別大小與電介值和刺激電壓呈正相關(guān)，而長(zhǎng)PW可能會(huì)使之消除。

(二)阻抗

1，阻抗的正常參數(shù)：患者臨床DBS導(dǎo)聯(lián)的阻抗測(cè)量值一般在500~1500歐的范圍內(nèi)，當(dāng)阻抗值大于2000歐時(shí)可能代表導(dǎo)聯(lián)斷裂，阻抗值小于50歐時(shí)可能代表硬件短路。

2，影響因素：阻抗大小的初級(jí)決定因素主要是電極觸點(diǎn)周?chē)鼘拥暮穸群蛡鲗?dǎo)性以及主要組織介質(zhì)的傳導(dǎo)性。包裹層變厚、傳導(dǎo)性變低，都會(huì)增加包裹區(qū)域中電壓的梯度，因此會(huì)使電刺激橫向和縱向的傳播均減少，降低刺激的影響，使VTA減少。除此之外，如導(dǎo)線和延長(zhǎng)線的阻抗、單極和雙極刺激等等因素都可以影響阻抗值的大小。

3，改變后的影響：在常用的電壓控制的DBS中，傳遞進(jìn)組織的電流與阻抗值成反向相關(guān)。臨床中阻抗值的多變性會(huì)影響VTA的大小和形狀，因此在DBS治療中，應(yīng)該更充分地考慮阻抗值的影響。

(三)核團(tuán)解剖分區(qū)

接下來(lái)將針對(duì)帕金森病目前最常用的靶點(diǎn)STN進(jìn)行詳細(xì)分析。

STN又稱(chēng)Luys體，位于丘腦底部，平均體積約為3mm×5mm×12mm。解剖位置在前后聯(lián)合中點(diǎn)向后約3~6mm，旁側(cè)11~13 mm，下4~6mm。STN與帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙存在解剖學(xué)聯(lián)系。是DBS治療帕金森病的主要靶點(diǎn)之一，其有效性已得到公認(rèn)。針對(duì)STN區(qū)域進(jìn)行DBS治療能夠改善疾病癥狀、減少疾病的癥狀波動(dòng)，療效持續(xù)10年以上。

1，亞區(qū)分區(qū)：STN主要分為運(yùn)動(dòng)區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)3個(gè)部分。在DBS中，通過(guò)刺激STN的任何區(qū)域都可使運(yùn)動(dòng)癥狀改善，刺激STN上部及未定帶可以使運(yùn)動(dòng)遲緩改善，刺激背側(cè)STN可以使情感和焦慮改善，刺激STN下部和黑質(zhì)可以使震顫改善。但在不同的解剖位置下組織的阻抗是不同的，導(dǎo)致VTA也相應(yīng)變化，例如在嘴側(cè)STN邊界或在白質(zhì)中測(cè)量到的阻抗較低，使得傳播出去的電流更多，被激活的組織容量(VTA)更大。對(duì)于STN中最佳刺激位點(diǎn)尚有爭(zhēng)議，因此，需要強(qiáng)調(diào)的是，在放置電極時(shí)少許的偏移(約1mm)都會(huì)引起VTA形態(tài)發(fā)生改變，同樣改變的還有刺激向鄰近組織傳播的情況。

2，鄰近解剖結(jié)構(gòu)：內(nèi)側(cè)和嘴側(cè)為下丘腦；腹側(cè)為中腦大腦腳；外側(cè)界為內(nèi)囊；背內(nèi)側(cè)為豆?fàn)钍难永m(xù)；下部為位于大腦腳底的背面；后端為伸至底丘腦與中腦被蓋的移行區(qū)，且與黑質(zhì)的上段相延續(xù)，居黑質(zhì)前端的背外側(cè)。

3，誤刺激相鄰結(jié)構(gòu)后的不良反應(yīng)：內(nèi)側(cè)主要為復(fù)視、斜視，融合障礙，瞳孔散大，體位維持障礙；腹側(cè)主要為抑制左旋多巴的作用，運(yùn)動(dòng)困難加重；前側(cè)及背外側(cè)主要為肌張力障礙，肌肉強(qiáng)直性收縮，發(fā)音困難；背側(cè)主要為震顫減輕，運(yùn)動(dòng)困難的癥狀仍存在；后側(cè)主要為流汗，瞳孔散大，感覺(jué)異常。

目前認(rèn)為，STN區(qū)域DBS治療效果主要來(lái)源于3部分：（1）作用于STN前-背-側(cè)區(qū)域。(2)作用于未定帶。(3)作用于白質(zhì)束，尤其是STN和蒼白球之間的連接。由此可見(jiàn)，電刺激對(duì)于STN周邊組織的影響有利有弊．精確控制DBS中TA的大小和形狀對(duì)于增加刺激有效區(qū)域同時(shí)減少副作用的產(chǎn)生是十分重要的。

三、電極因素

(一)電極設(shè)計(jì)

臨床DBS電極一般是直徑為1.27m，高度為1.5 mm的圓柱形觸點(diǎn)。研究表明，改變觸點(diǎn)的高度和直徑可以調(diào)節(jié)VTA的形狀和大小，即使是當(dāng)觸點(diǎn)表面積沒(méi)變的情況下，低直徑與高度比值的觸點(diǎn)設(shè)計(jì)可以使VTA最大化。這是因?yàn)檫@種設(shè)計(jì)使得刺激可以更好平行于電極軸的傳播，不用以犧牲橫向的播散為代價(jià)。

數(shù)量和排布方面，DBS中傳統(tǒng)用四觸點(diǎn)、圓柱狀電極觸點(diǎn)。這種電極因觸點(diǎn)面積大，容易刺激不必要的區(qū)域，進(jìn)而引起肌肉收縮、構(gòu)音障礙以及認(rèn)知或行為障礙等副作用，因此近來(lái)研究了多種更多觸點(diǎn)的電極。

電極的特殊設(shè)計(jì)主要包括以下4類(lèi)：(1)12觸點(diǎn)電極。環(huán)形電極等分為3個(gè)觸點(diǎn)，共12觸點(diǎn)。(2)16觸點(diǎn)電極。環(huán)形電極等分為4個(gè)觸點(diǎn)，共16觸點(diǎn)。(3)64觸點(diǎn)電極。電極四面對(duì)稱(chēng)，64個(gè)觸點(diǎn)平均分布于四縱列，每列16個(gè)觸點(diǎn)。(4)32觸點(diǎn)電極。觸點(diǎn)分為8層，每層4個(gè)觸點(diǎn)，共32觸點(diǎn)。這些多觸點(diǎn)的DBS電極可以更好地操控腦刺激方向并記錄局部場(chǎng)電位，更有目標(biāo)地激活相應(yīng)區(qū)域，因?yàn)樗鼈兪沟秒姌O相關(guān)的維度和位置可以通過(guò)調(diào)節(jié)每個(gè)電極觸點(diǎn)的刺激參數(shù)來(lái)控制。腦內(nèi)電流方向的可控性可以更好地控制刺激中被激活的組織容量，使得被激活組織的形狀改善DBS的療效。與此同時(shí)，隨著電極觸點(diǎn)數(shù)量的增加，人工調(diào)程會(huì)變得越來(lái)越困難，外科手術(shù)的技術(shù)也要有所改進(jìn)以使最佳接觸點(diǎn)更好的固定，因?yàn)殡姌O一旦旋轉(zhuǎn)會(huì)使一切前功盡棄刪。

(二)電極電容

在控制電壓的刺激模式中，電極電容會(huì)影響傳導(dǎo)進(jìn)組織的刺激電壓波形(電場(chǎng))。靜電場(chǎng)和有電極電容的2種模型所產(chǎn)生的刺激波形的差別大小與電容值成反相關(guān)，而在長(zhǎng)脈寬和高刺激電壓的情況下會(huì)增大，這種差別會(huì)使得VTA改變。

(三)電極刺激的方向性

通過(guò)不同的電極設(shè)計(jì)等方法達(dá)到對(duì)把目標(biāo)區(qū)域的定向刺激，與非定向刺激相比。對(duì)STN核團(tuán)定向刺激可以顯著增寬治療窗、降低達(dá)到治療效果所用的電流并減少電池能耗。計(jì)算模型表明，在僅用一根電極的情況下，定向刺激中被激活的VTA也顯著高于非定向刺激。

四、小結(jié)

DBS作為帕金森病、意識(shí)障礙及一些精神疾病等疾病重要的治療手段之一，如何增強(qiáng)其療效并減輕副作用是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。電極調(diào)控區(qū)域即VTA是反映電刺激對(duì)腦組織作用的重要參考，在對(duì)患者需要進(jìn)行刺激的靶區(qū)結(jié)構(gòu)(包括組織的電容和阻抗情況)有了清楚的了解后，通過(guò)改變所選用的電極、調(diào)節(jié)刺激參數(shù)，可以完成對(duì)電極調(diào)控區(qū)域大小和形狀的精細(xì)控制。使其與患者的靶區(qū)形態(tài)更加吻合，使療效更加顯著而且穩(wěn)定，降低副作用的發(fā)生概率，這對(duì)于針對(duì)不同患者個(gè)體進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療有著重要的意義。目前相關(guān)研究尚不充足，一些因素對(duì)VTA的影響缺乏研究，仍有很大空間。

本文選自“中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志2016年12月第15卷第12期”

本文作者：蘇東寧，馮濤