1、淺談減肥藥的研究進展一、引言近來我國減肥市場主要是藥品和保健品兩大類占領市場，主要銷售 終端分為醫(yī)院和藥店。作為減肥藥品目前只有三種通用名藥物在國內(nèi) 臨床應用。減肥產(chǎn)品作為一類應用群體廣泛，品種齊全的醫(yī)療保健產(chǎn)品，該 類產(chǎn)品有廣闊的市場基礎前景，同時也伴隨著激烈的市場競爭。在消 費者日益理性的消費觀念指導下，希望一夜成名的想法顯得極為幼 稚，要想使自己的產(chǎn)品占據(jù)一定的市場份額不僅要有良好的營銷體 系，優(yōu)質的產(chǎn)品，廣告宣傳，還要有扎扎實實做市場的決心和認真研 究市場的規(guī)律，分析競爭對手優(yōu)劣勢，比較自身強勢，方能立于不敗 之地.現(xiàn)在市場上的減肥產(chǎn)品層出不窮，而且種類繁多，就是最新研究 出來的減肥產(chǎn)品也還是會出現(xiàn)反彈、腹瀉、心跳加快、頭暈等不良現(xiàn) 象，有的還會對腎臟有一定的影響，所以減肥藥的研究方向要沿著這 些方面去研究。消費者也要慎重地選擇各種減肥產(chǎn)品，最重要的要選 擇適合自己的減肥產(chǎn)品，每個人的體格都是不一樣的，不要盲目跟從, 在減肥期間要按照各個產(chǎn)品的用法用量使用，還要注意減肥期間不要 盲目地節(jié)食，一定要注意的營養(yǎng)均衡，要做適量的運動來配合減肥， 這樣的減肥方法才是健康的。最近市場上出

2、售的減肥產(chǎn)品是膠囊、減肥茶，或者是儀器之類的, 這些產(chǎn)品大多是讓減肥者產(chǎn)生厭食、腹瀉的感覺。有的產(chǎn)品可能會讓 人產(chǎn)生頭暈、嘔吐的不良反應，所以減肥藥還有很多值得我們?nèi)パ芯?開發(fā)的地方。我相信隨著我們對肥胖的機制有了進一步了解，對食欲 調節(jié)和能量平衡控制認識的逐步認識，必將發(fā)現(xiàn)更多更好的減肥靶 點，進而開發(fā)出更加安全有效的減肥產(chǎn)品。肥胖已成為一種全球性的威脅人類健康的流行病，II肥胖患者較 正常人史易患冠心病，高血壓，高脂血癥，糖尿病，腦血管意外，骨 關節(jié)炎，呼吸睡眠暫停等，特別是內(nèi)臟脂肪堆積常伴隨胰島素抵抗或 二型糖尿病，高尿酸血癥等，所謂的代謝綜合征發(fā)生。肥胖和代謝 綜合征由于其復雜的病理生理基礎，給臨床治療方法帶來了特殊的挑 戰(zhàn)性。因此，近年來許多研究者都在致力于開發(fā)全新的減肥藥物，期 望能取得更好的減肥效杲。二、正文1肥胖發(fā)生的可能機制肥胖發(fā)生的主要原因是長期機體能量的攝入超過消耗，多余的能 量以脂肪形式貯存所制。機體能量平衡受飲食，運動，內(nèi)分泌疾病及 遺傳因素等重耍因素的影響。對體重的調控涉及一個復雜的反饋系 統(tǒng)，大腦作為中央控制器，接受和傳導傳入信號，并發(fā)出傳出信號， 調節(jié)攝

3、食行為和代謝；脂肪組織作為受到控制的效應器可以進行代 謝，儲藏食物中的營養(yǎng)物質囚。由于其復雜的病理生理基礎，肥胖的 治療已成為一個具有挑戰(zhàn)性的難題。事實上，體重還是許多生物學和 環(huán)境成分綜合作用的結果。因此，許多專家已不再僅僅關注體重，而 更關注所謂的“代謝適應性”，由此可追蹤肥胖個體的代謝健康。2常用減肥紗的臨床評價減肥藥可分為兩大類：一類是中樞神經(jīng)作用藥物；另一類是非中 樞神經(jīng)作用藥物。根據(jù)其藥理作用機制，又可分為以下幾種類型： 2. 1作用于兒茶酚胺(CA)途徑的藥物其代表藥物有苯丙醇胺和芬特明，其它還包括甲苯丙胺，節(jié)甲苯 丙胺，安非拉酮，右苯丙胺等。作用機制是促進中樞釋放去甲腎上腺 素，阻斷神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取，增加突觸間隙的去甲腎 上腺素含量，從而產(chǎn)生擬去甲腎上腺素的作用。此外，中樞多巴胺的 釋放也有增加。由于中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的興荷，導致食欲抑制，從而 減少食物的攝取，達到減肥的目的。不良反應為惡心，嘔吐，腹瀉， 大汗，可產(chǎn)生欣快感，使用這類藥物時應慎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥合 用。此類藥物多具有明顯的成癮性，其發(fā)生可能與作用于多巴胺能神 經(jīng)通路有關，現(xiàn)在多數(shù)已經(jīng)禁用或

4、很少使用。2. 2作用于5拜色胺途徑的藥物代表藥物有芬氟拉明，右旋芬氟拉明和氟西汀。主要作用于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的5輕色胺(5HT)受體，刺激5HT生成增加或阻斷其 再攝取，增加飽腹感而抑制食欲。據(jù)美國FDA1997年7月報告，長 期大劑量服用含芬氟拉明的減肥復方制劑的減肥者，有33例出現(xiàn)肺 動脈高壓和心臟瓣膜損害。為此，該類藥物當年就被美國全面禁止 使用，并要求已服用此類藥物的患者到醫(yī)院接受醫(yī)師檢查。但有不少 學者對此事持有異議，認為尚需史細致的臨床觀察才能做出最終評 價。2. 3 5HT及去甲腎上腺素再攝取抑制物鹽酸西布曲明(Sibutramine)和馬卩引味(Mazindol)是該類藥的代 表。鹽酸西布曲明最早用于治療抑郁癥，人們在臨床試驗中觀察到其 減輕體重的作用明顯強于其抗抑郁作用，并具有雙重作用：一方面通 過抑制5-HT重攝取，使人體感到饑餓感，有效控制熱量攝入，降 低碳水化合物的吸收；另一方面通過抑制去甲腎上腺素重攝取，激活 腎上腺素B 3受體，使脂肪組織能量消耗增加，脂肪代謝速率增快， 以產(chǎn)熱的形式分解多余脂肪，促進能量消耗。這類藥最常見的不良反 應有頭痛，口干，厭食，失眠

5、等，一般均可耐受，但缺點是停止服藥 后體重可能會回升。由于鹽酸西布曲明可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎 上腺素，5-HT,多巴胺等神經(jīng)遞質釋放，故不能與抗抑郁藥合用。 另外，鹽酸西布曲明可能導致血壓上升，脈搏明顯加快以及心電圖異 常等，因此，高血壓伴有心血管疾病的患者應慎用。由于臨床上肥胖 癥患者多伴有高血壓，因此該藥的使用大大受限。馬卩引味為長效食欲抑制劑，減肥效果較好。但可致煩躁，口干等 不良反應，且嚴重心血管疾病和重度高血壓患者不宜使用。2. 4酯酶抑制藥奧利司他(Orlistat)是該類藥物的代表，目前是美國FDA批準的 唯一的非中樞作用減肥藥。其作用機制為抑制胰腺，胃腸道中的脂肪 酶激活，減慢胃腸道中食物水解為氨基酸及單酸甘油酯的速度，從而 減少膳食中脂肪吸收量(約30%),降低體內(nèi)脂肪貯存從而減輕體重。 本品主要不良反應為抑制腸道中脂肪的吸收使大便脂肪含量升高導 致胃腸脹氣，水樣便，脂肪瀉等，發(fā)生率為8%27%,但隨著用藥 時間延長可逐漸耐受。長期用藥可影響脂溶性維牛素的吸收，故宜及 時補充維生素。患慢性吸收不良綜合征，膽汁郁積癥及對本品過敏者 禁用，哺乳期婦女也不應服用。2.

6、5其它治療肥胖的藥物在傳統(tǒng)中藥中，具有減肥作用的藥物有麻黃，山楂，夫黃，黃罠 黃苓，防己，白術，澤瀉，荊芥，郁金，豬苓等。其它還有幾丁聚糖, 甲殼質，仙人掌，硫酸軟骨素等均被報道有減肥功效。但這些藥大多 作用機理不明，有效成分不清，且缺乏大規(guī)模，隨機臨床研究，往往 對個體治療有效，而大規(guī)模應用后效果并不顯著。3對新型減肥藥的研究隨著人們對體重調節(jié)機制認識的深入，很多新的減肥藥物不斷研 制出來，有些已經(jīng)通過動物實驗，正在或即將進行臨床實驗，并逐步 應用于臨床。目前正在研究的具有很大潛力的減肥藥物共有30余種, 這些藥物的治療和副作用還需進行進一步的動物實驗和臨床觀察。3. 1瘦素(Leptin)是由人體白色脂肪細胞合成并分泌入血的肽類 激素，是肥胖基因的產(chǎn)物。它作用于下丘腦攝食中樞，能使大腦發(fā)岀 信號，減少食物攝取，抑制人的食欲，并促進各種形式的能量消耗， 通過增加新陳代謝來調節(jié)能量平衡。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血液中瘦素 (Leptin)的水平高于正常，說明肥胖個體存在瘦索(Leptin)抵抗。在肥 胖患者體內(nèi)，腦脊液與循環(huán)中瘦素水平相比前者更低，表明瘦素轉運 至大腦的能力下降。這很可能是肥

7、胖患者產(chǎn)生瘦素抵抗的最初原因。 因此，能通過血腦屏障的瘦素小分子類似物就是一種很有潛力的治療 肥胖的藥物，非常值得研究與開發(fā)。瘦素現(xiàn)已用于臨床實驗，對瘦素 通路及作用機制的進一步研究，將使我們找到新的或更好的作用靶 點。3. 2睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)可以模仿Leptin在下丘腦的效應，也 極具治療潛力oCNTF受體的信號轉導亞基gp30和LIFR(白血病抑制 子受體)與Leptin的受體具有序列同源性和相似的信號傳遞能力，而 且CNTF和Leptin均以相似的方式活化神經(jīng)元細胞的信號轉導與轉 錄活化(STAT)因子，都可向下丘腦的飽感中心傳遞信號。用CNTF處 理ob/ob小鼠(肥胖基因突變)，發(fā)現(xiàn)它可減輕與Leptin缺乏有關的 肥胖多食癥和高脂血癥。與Leptin不同的是，CNTF還可降低db/ db小鼠(Leptin受體基因突變)中與肥胖相關的表型。這表明CNTF介 導的抗肥胖機制可獨立于Leptin系統(tǒng)起作用。因此，CNTFT也是很 有潛力的抗肥胖藥物。33神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑神經(jīng)肽Y(NPY)由下丘腦弓狀核神經(jīng)元分泌和產(chǎn)生，在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)高度表達，

8、是強效攝食刺激因子。神經(jīng)肽Y(NPY)的丫2受體是一 種變異的抑制性突觸前受體，在神經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)元上高度表達。 神經(jīng)肽Y(NPY)的丫2受體拮抗劑PYY336在餐后，可根據(jù)膳食的熱 量程度按一定的比例從消化道中釋放入血。近期有研究表明，將PYY33從周圍靜脈注射到大鼠體內(nèi)，可抑制其食物攝入，并控制體重增 加。從周圍靜脈使用PYY33可增加弓狀核(ARC沖CFos的免疫 活性，同時減少下丘腦NPYmRNA的表達。PYY3 36還可抑制神 經(jīng)肽Y(NPY)神經(jīng)木梢的電活性，從而激活鄰近的前皮質索原(POMC) 神經(jīng)元。在人體中，輸入干常餐后濃度的PYY336,可顯著性地降 低食欲，減少食物攝入約33 %并持續(xù)24h以上。這些結果提示，內(nèi) 臟一下丘腦通路與餐后PYY336調節(jié)丫2受體的進食作用有關，因 此PYYa-36系統(tǒng)可能會提供一個有用的肥胖治療作用靶點。34黑皮質素受體激動劑黑皮質索(Melanocortin, MC)受體系統(tǒng)是另一個很具吸引力的治 療標，該系統(tǒng)的任何一步都與肥胖有關。下五腦弓狀核神經(jīng)原合成 POMC,然后轉化為促腎上腺皮質激素(ACTH)及q 促黑激素(q M

9、SH)O當aMSH合成減少時，可造成機體。MC共有5種受體與 MSH結合，其中MC 4受體同肥胖的關系最密切。有報道稱，極 度肥胖的個體有POMC和MC-4受體基因缺陷，缺乏POMC的老 鼠易發(fā)塵肥胖，易除MC- 4受體基因的老鼠變得極度肥胖，體重接 近缺乏瘦索的肥胖鼠。由此提示特異性MC 4受體激動劑有可能成 為治療肥胖的新藥物。3. 5胰高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)受體激動劑胰高血糖素樣肽一 1(GLP1)是胰腺、小腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的 前胰高血糖索翻譯后修飾的產(chǎn)物，而大腦腦室內(nèi)的胰高血糖索樣肽一 1(GLP 1)具有抑制食欲的作用。為了探討胰高血糖索樣肽一 1(GLP 一 1)受體激動劑對肥胖大鼠攝食行為的調節(jié)作用，研究人員將兩種 胰高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)受體激動劑經(jīng)腦室和皮下快速注入大 鼠體內(nèi)，結果發(fā)現(xiàn)這兩種胰高血糖素樣肽一 KGLP 一 1)受體激動劑 均可使鼠的攝食減少，其中以皮皮下注射效果更好。長期皮下注射胰 高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)則可使肥胖鼠的攝食減少，體重降低。 因此，具有影響胰高血糖素樣肽一 1(GLP 一 1)釋放或其作用時限的 小分子物質可能是極具有發(fā)展?jié)摿Φ臏p肥藥物。3. 6 B 3腎上腺素能受體激動劑增加能量消耗，刺激機體產(chǎn)熱，是減肥的另一途徑。在這一領域 目前最受矚目的足B 3腎上腺素能受體(B 3AR)激動劑。0 3AR主耍分 布脂肪組織中，它可介導CA刺激褐色脂肪組織(BAT)水解和產(chǎn)熱， 而BAT受體功能異常與肥胖關系密切。在動物模型中，P3AR激動 劑與B 3受體結合后可提高白色和BAT中環(huán)磷腺昔(cAMP)的水平，導 致對激素敏感的酯酶活化，脂肪酸氧化增加，并通過活化解偶聯(lián)蛋白 (UCPs)而增加產(chǎn)熱。BAT產(chǎn)熱增多可有效減少多余的脂肪，從而減輕 體重。盡管P3AR激動劑能增加白色脂肪組織的脂解作用和BAT的 熱生成作用，從而降低脂肪組織的儲積，但有學者認為，成人體內(nèi)BAT 較少，因而很難大幅度減輕體重，故對此類減肥藥物的作用仍有爭議。 3. 7過氧化物酶體增牛:物激活受體過氧化物酶體增生物激活

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