從身體中檢測(cè)其他物理和化學(xué)信息將使基本健康的精確監(jiān)測(cè)和各種疾病的早期診斷成為可能。下面簡(jiǎn)單介紹下皮膚附著化學(xué)和電生理傳感器的最新進(jìn)展。化學(xué)傳感器生物液體通常含有電解質(zhì)、代謝物和激素。因此，檢測(cè)和分析這些生物標(biāo)志物的化學(xué)傳感器將在分子水平上提供重要的生理信息，從而使疾病的早期診斷和預(yù)防成為可能，例如，重金屬的短缺和過(guò)剩都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。因此，不斷監(jiān)測(cè)重金屬濃度可以采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)。在這方面，用于醫(yī)療目的的皮膚附著化學(xué)傳感器受到高度追捧。在過(guò)去幾年，許多研究工作都集中在化學(xué)傳感器上，這些傳感器通常安裝在可彎曲的襯底上，以確保佩戴者的舒適度。

化學(xué)傳感器的工作原理

化學(xué)傳感器主要由電化學(xué)器件、化學(xué)電阻和晶體管組成。一旦暴露在目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)中，這些裝置通常顯示出電位、電流或電阻的變化。電化學(xué)傳感器(包括參考電極、工作電極和輔助電極)對(duì)目標(biāo)分析物的暴露會(huì)導(dǎo)致電位(帶電分析物)或電流(氧化還原活性分析物)的變化。例如，電位傳感器通常使用離子選擇電極選擇性地響應(yīng)目標(biāo)分析物，而在安培傳感器中，電極固定化酶催化目標(biāo)材料的氧化還原反應(yīng)。化學(xué)電阻由兩個(gè)電極之間的傳感元件組成;傳感元件的電阻在接觸目標(biāo)分析物時(shí)發(fā)生變化。最后，基于晶體管的化學(xué)傳感器具有一個(gè)半導(dǎo)體層、一個(gè)介電層和三個(gè)(源極、漏極和柵極)電極。換句話說(shuō)，晶體管可以被看作是加入了介電層和柵電極的化學(xué)電阻，以允許信號(hào)放大和高靈敏度。在實(shí)際應(yīng)用中使用化學(xué)傳感器需要考慮許多因素。例如，人體中的生物體液含有低濃度的化學(xué)物質(zhì);因此，實(shí)際應(yīng)用的化學(xué)傳感器應(yīng)具有高選擇性、低檢測(cè)限、高靈敏度(精確測(cè)定分析物濃度)和高重復(fù)性。

體液的獲取

血液是臨床應(yīng)用最廣泛的生物體液;然而，侵入性針刺提取血液限制了它們的實(shí)時(shí)和長(zhǎng)期使用。因此，皮膚可附著化學(xué)傳感器需要生物液體的微創(chuàng)或非侵入性獲取。例如眼淚、唾液、尿液、汗液和間質(zhì)液。在這些生物體液中，對(duì)眼淚、唾液和尿液樣本的分析給使用者帶來(lái)了不便。因此，汗水和ISF傳感器更適合長(zhǎng)期使用和舒適。出汗是通過(guò)劇烈運(yùn)動(dòng)或受熱產(chǎn)生的。然而，汗液的化學(xué)成分動(dòng)態(tài)地反映了人體的生理變化，因此依賴(lài)于刺激機(jī)制。換句話說(shuō)，運(yùn)動(dòng)或高溫所產(chǎn)生的汗的成分可能不能代表正常的健康狀態(tài)。因此，健康監(jiān)測(cè)需要使用局部和隨需應(yīng)變的排汗技術(shù)，如離子導(dǎo)入，這一過(guò)程利用一種稱(chēng)為匹羅卡品的致汗化合物刺激局部排汗(圖1a)。具體來(lái)說(shuō)，一股溫和的電流會(huì)導(dǎo)致皮羅卡品流入皮膚，刺激汗腺，從而導(dǎo)致汗液的釋放。超過(guò)100 nL min - 1 cm - 2的分泌物可在不引起任何不適的情況下獲得，這種無(wú)創(chuàng)安全排汗技術(shù)已獲得FDA批準(zhǔn)。同樣，ISF也可以通過(guò)反向離子透入獲得(圖1a)。與直接離子透入不同的是，反向離子透入不需要使用藥物，它是基于某些化學(xué)物質(zhì)(如ISF中的離子和葡萄糖)在輕微電流作用于表皮后向皮膚表面的遷移。單一設(shè)備還可以通過(guò)結(jié)合直接和反向離子導(dǎo)入同時(shí)提取汗液和ISF，實(shí)現(xiàn)多路化學(xué)傳感。

圖1 

汗液傳感器

在過(guò)去的幾年中，可穿戴式汗液傳感器領(lǐng)域取得了顯著的進(jìn)展，例如，用于分析葡萄糖、乳酸鹽、乙醇、pH和電解質(zhì)的多種汗液傳感器的開(kāi)發(fā)。這些可穿戴汗液傳感器大多由電化學(xué)電極組成。具體來(lái)說(shuō)，安培法常用于乙醇和代謝物的酶學(xué)檢測(cè)，而帶電物質(zhì)的檢測(cè)多采用電位法。如前所述，安培傳感器通常利用生物分子的氧化還原反應(yīng)。在這種裝置中，諸如乳酸氧化酶、葡萄糖氧化酶和酒精氧化酶等酶被固定在電極上，以便對(duì)目標(biāo)分析物進(jìn)行選擇性的氧化/還原。由于所測(cè)電流隨分析物濃度的增加而增大，因此可以由分析物濃度推算出后一個(gè)參數(shù)。如圖1c開(kāi)發(fā)了一種皮膚穿戴式可穿戴傳感系統(tǒng)，它可以檢測(cè)乳酸鹽和心電信號(hào)。具體來(lái)說(shuō)，乳酸傳感器利用了一個(gè)與乳酸氧化酶功能化的工作電極，其中電流的增加與汗液中的乳酸濃度相關(guān)。離子選擇電極常用于電位傳感器，如以前開(kāi)發(fā)的用于檢測(cè)汗液中帶電物質(zhì)(如銨離子、鉀離子和鈉離子以及質(zhì)子)的傳感器。離子選擇電極的電勢(shì)很大程度上取決于目標(biāo)分析物的濃度，因此可以從工作電極和參考電極之間的電勢(shì)差來(lái)推斷分析物的濃度。尤其是離子選擇電極被使用，在那里離子濃度的增加導(dǎo)致一個(gè)潛在的變化。這種電位分析本質(zhì)上遵循Nernst方程，即在美國(guó)，電解液傳感器的靈敏度被限制在每一數(shù)量級(jí)的濃度差異59 mV。圖1d使用了一種充電的設(shè)備來(lái)開(kāi)發(fā)一種pH傳感器，這種傳感器的靈敏度超過(guò)了這個(gè)極限，通過(guò)電子電荷轉(zhuǎn)移周期的積累，使其靈敏度達(dá)到了240 mV pH?1。更重要的是，這一策略有可能應(yīng)用于使用離子敏感膜檢測(cè)其他電解質(zhì)。附在人手臂上的pH感知系統(tǒng)成功地實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)pH值和溫度。生物體液中的激素也可以用化學(xué)傳感器來(lái)表征。然而，可靠的激素傳感器的實(shí)現(xiàn)受到它們?cè)谏镆后w中的極低濃度的阻礙。例如，盡管皮質(zhì)醇(一種指示壓力水平的激素)作為一種生物標(biāo)志物很重要，但在汗液中檢測(cè)到它的研究卻很少。圖1e是一種基于有機(jī)電化學(xué)晶體管(OECTs)的皮質(zhì)醇傳感器，該傳感器包含一個(gè)分子印跡層，可以選擇性地與皮質(zhì)醇結(jié)合。在這個(gè)傳感器中，皮質(zhì)醇分子和印跡層之間的結(jié)合阻礙了離子的運(yùn)動(dòng)，最終阻止了活性層的摻雜，這使得皮質(zhì)醇濃度可以從電流的變化中推斷出來(lái)。這種基于嗅鞘細(xì)胞的皮質(zhì)醇傳感器被應(yīng)用于人的前臂，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)汗液中的皮質(zhì)醇。運(yùn)動(dòng)后，皮質(zhì)醇傳感器的電流變化顯著，而控制裝置的反應(yīng)可以忽略不計(jì)。此外，用于多路復(fù)用的完全集成的化學(xué)傳感器是非常受歡迎的。雖然單分析生物傳感器可以提供一些關(guān)于健康的信息，但對(duì)這些信息的解釋有時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，因?yàn)槎喾N因素可能導(dǎo)致相同的結(jié)果。相反，當(dāng)多個(gè)傳感器集成到一個(gè)平臺(tái)上時(shí)，生理事件的實(shí)際原因可以清楚地識(shí)別出來(lái)。研究人員制作了完全集成的可穿戴傳感器，用于汗液的現(xiàn)場(chǎng)分析(圖2a)。該傳感器平臺(tái)同時(shí)表征葡萄糖、乳酸鹽、鈉離子和鉀離子濃度，同時(shí)利用溫度信息進(jìn)行校準(zhǔn)。更重要的是，不需要外部分析，所有必要的信息都可以無(wú)線傳輸?shù)奖銛y設(shè)備和云服務(wù)器上。圖2a中將加熱器、溫度、濕度、葡萄糖和pH傳感器集成到一個(gè)皮膚可連接設(shè)備中。一旦汗液分泌達(dá)到一個(gè)臨界濕度值，葡萄糖傳感器就開(kāi)始與溫度和pH傳感器同時(shí)工作，從而糾正了葡萄糖讀數(shù)。這個(gè)集成的裝置還包含了微針，可以在暴露在高溫下釋放治療糖尿病的藥物。葡萄糖傳感器測(cè)得的高濃度葡萄糖激活加熱器，從而觸發(fā)藥物釋放。

圖2

ISF傳感器

2001年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)商業(yè)化的非侵入性葡萄糖傳感器GlucoWatch。這些腕帶型傳感器利用反向離子導(dǎo)入法提取ISF并分析其血糖水平，這可能與血糖水平有關(guān)。重要的是，GlucoWatch進(jìn)行了周期性的血糖濃度測(cè)量，這是糖尿病患者所希望的。然而，很多使用GlucoWatch的用戶(hù)報(bào)告稱(chēng)，他們感到不適和皮膚刺激，這些傳感器的生產(chǎn)隨后被淘汰。最近，有人制作了紋身樣葡萄糖傳感器(圖1b)，顯示了食物攝入后葡萄糖水平顯著升高。皮膚樣的無(wú)創(chuàng)葡萄糖傳感器也被開(kāi)發(fā)出來(lái)，允許ISF中的葡萄糖濃度與血液之間的精確關(guān)聯(lián)。最后，將ISF傳感器與汗液傳感器集成在一起進(jìn)行多重分析，例如同時(shí)測(cè)量汗液中乙醇和ISF中葡萄糖的含量。這種用于雙表皮液分析的皮膚可附著傳感器系統(tǒng)可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，以同時(shí)監(jiān)測(cè)各種生物標(biāo)志物。用于檢測(cè)生物電位信號(hào)的電生理傳感器

鑒于器官、組織和神經(jīng)活動(dòng)與電勢(shì)有關(guān)，監(jiān)測(cè)電生理(EP)信號(hào)有助于發(fā)現(xiàn)異常生命體征。特別是心臟(心電圖:ECG)、肌肉組織(肌電圖:EMG)、大腦(腦電圖:EEG)等相關(guān)疾病可通過(guò)EP監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行診斷。一般情況下，EP傳感器由三種電極(記錄電極、參考電極和接地電極)與皮膚共形接觸(圖3a)。接地電極被連接在一個(gè)零電位區(qū)，因?yàn)樗鼈兌x了一個(gè)感覺(jué)電路的基線，而記錄和參考電極分別被放置在目標(biāo)的身體部分和四肢。例如，一個(gè)ECG傳感器需要10個(gè)電極，其中6個(gè)連接到靠近心臟的胸腔(目標(biāo)身體部位)，而其余4個(gè)電極則放置在四肢(胳膊和腿)上。這10個(gè)電極讀取12個(gè)不同電極組合記錄的獨(dú)特電信號(hào)，使醫(yī)生能夠診斷不同解剖區(qū)域的異常心臟活動(dòng)。

圖3

傳統(tǒng)的EP傳感系統(tǒng)的特點(diǎn)是用膠帶、夾子或粘墊將大塊電極貼在身體的目標(biāo)區(qū)域。此外，電極使用導(dǎo)電醫(yī)用凝膠與皮膚保持接觸。雖然該平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的電讀，但由于大型、剛性、重電極的限制，使用該平臺(tái)對(duì)患者不方便。為了克服這些限制，Rogers和他的同事引入了一種新的概念，一種柔軟的、超薄的、輕量級(jí)的生物兼容的表皮電子系統(tǒng)(EES)。這種電子設(shè)備是通過(guò)將絲狀蛇形金屬連接到柔軟的彈性體上，從而調(diào)整系統(tǒng)的機(jī)械性能，使之與人類(lèi)皮膚的力學(xué)性能相匹配。上述研究人員利用該系統(tǒng)成功地記錄了心電圖和肌電圖，并演示了該系統(tǒng)與應(yīng)變傳感器、無(wú)線電源和led等其他電子元件的集成。由于EP信號(hào)分析的復(fù)雜性，通常由醫(yī)院的醫(yī)生監(jiān)測(cè)EP信號(hào)。圖3b為一種基于有機(jī)物的心電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，當(dāng)檢測(cè)到異常心電信號(hào)時(shí)，該系統(tǒng)會(huì)改變顏色，可使EP信號(hào)監(jiān)測(cè)適合家庭監(jiān)護(hù)。在這個(gè)系統(tǒng)中，正常情況下會(huì)發(fā)出紅光，而發(fā)出藍(lán)光則是心臟異?；顒?dòng)的警報(bào)。在這兩種情況下，發(fā)射都是通過(guò)CNT晶體管放大器和CTOLEDs(顏色可調(diào)的有機(jī)發(fā)光二極管)顯示設(shè)備實(shí)現(xiàn)的。上述EP監(jiān)測(cè)系統(tǒng)只能與外部計(jì)算機(jī)連接使用。圖3c是一種帶有存儲(chǔ)器的多功能設(shè)備，這樣就可以不需要外部計(jì)算機(jī)就可以測(cè)量和存儲(chǔ)信號(hào)。研究人員記錄了記憶細(xì)胞中的肌肉活動(dòng)，并監(jiān)測(cè)震顫頻率以檢測(cè)癲癇或帕金森氏癥。該器件采用了TiO2-Au NP復(fù)合電阻RAM，實(shí)現(xiàn)了低功耗運(yùn)行。而且他們提出了一種便攜式EP監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的概念驗(yàn)證。電極與皮膚的強(qiáng)附著力，同時(shí)確保不使用濕凝膠的電接觸也很重要，因?yàn)樗且粋€(gè)便攜式的現(xiàn)場(chǎng)診斷系統(tǒng)?？蒲腥藛T開(kāi)發(fā)了一種基于碳納米復(fù)合材料的電極，這種電極具有壁虎腳的表面結(jié)構(gòu)，以其優(yōu)異的附著力而聞名(圖3d)。該電極能夠與皮膚產(chǎn)生強(qiáng)烈的電接觸和物理接觸，允許在活動(dòng)過(guò)程中測(cè)量心電圖而不需要電極脫落。利用電極材料的化學(xué)性質(zhì)，如鈣改性的生物相容性絲素蛋白，也可以制備出強(qiáng)粘附電極(圖3e)。在這種情況下，插入Ca2+離子增強(qiáng)了物理聯(lián)鎖在電極-皮膚界面，允許運(yùn)動(dòng)下的心電圖測(cè)量。即使傳感裝置可以安全地附著在皮膚上，也不應(yīng)該產(chǎn)生皮膚刺激等副作用。在這方面，有人引入了一個(gè)開(kāi)放的Au納米網(wǎng)絡(luò)，它不會(huì)干擾皮膚的空氣流通，因此有望成為長(zhǎng)期EP信號(hào)記錄的合適接口材料?？衫煨砸彩请姌O的一個(gè)重要特征，因?yàn)樗苁闺姌O與身體形狀不規(guī)則的區(qū)域產(chǎn)生舒適的接觸，并且在日?；顒?dòng)中不會(huì)防止皮膚在反復(fù)拉伸下發(fā)生斷裂。銀鎢，可以作為可拉伸電極，提供了許多優(yōu)勢(shì)，如優(yōu)良的導(dǎo)電性和易于加工。但銀的生物相容性差、抗氧化性差，仍是其應(yīng)用的一大難題。在這方面，有人報(bào)告了一種基于Ag NWs的鍍金層可拉伸電子設(shè)備，它結(jié)合了Au(生物相容性和抗氧化性)和Ag NWs(優(yōu)異的導(dǎo)電性和可拉伸性(最大840%))的優(yōu)點(diǎn)(圖3f)。盡管EP信號(hào)記錄設(shè)備不斷發(fā)展，但由于其獨(dú)特的性能，在皮膚可接觸電子領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。如，空間限制，因?yàn)樗鼈冃枰c外部計(jì)算機(jī)連接；長(zhǎng)期的化學(xué)不穩(wěn)定性和生物相容性；在日常生活活動(dòng)中對(duì)皮膚電接觸和物理接觸的低魯棒性。因此，未來(lái)的工作應(yīng)該集中在具有無(wú)線通信能力、更好的化學(xué)穩(wěn)定性、表皮相容性和對(duì)皮膚的強(qiáng)附著力的EP傳感系統(tǒng)的設(shè)計(jì)上。參考文獻(xiàn)：Jun Chang Yang, Jaewan Mun, Se Young Kwon,Seongjun Park, Zhenan Bao, and Steve Park. Electronic Skin: Recent Progress andFuture Prospects for Skin-Attachable Devices for Health Monitoring, Robotics,and Prosthetics. Adv. Mater. 2019, 1904765.

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標(biāo)簽：“健康監(jiān)測(cè)”

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