代謝組學(xué)流行病學(xué)是在基于人群的流行病學(xué)研究中，研究一組高通量小分子(統(tǒng)稱為人類代謝組)與健康相關(guān)特征之間的關(guān)系。代謝組是1998年創(chuàng)造的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，是指生物系統(tǒng)合成的全套代謝物，隨著技術(shù)的快速發(fā)展，小分子測(cè)量更加高效、準(zhǔn)確，并可用于臨床和研究應(yīng)用，此類研究已經(jīng)持續(xù)了20多年。這一新興領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)為疾病的病因、早期檢測(cè)和進(jìn)展提供了及時(shí)的見解，這可以為預(yù)防、篩查和治療策略提供信息。由于代謝物代表了許多生物過(guò)程的最終產(chǎn)物，并且對(duì)環(huán)境暴露敏感，代謝物水平的變化可以指示疾病早期亞臨床階段的疾病風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)預(yù)防仍然是可能的。

在Nature Metabolism雜志上刊登的"Metabolomic epidemiology offers insights into disease aetiology"的綜述，討論了代謝組學(xué)流行病學(xué)領(lǐng)域在一系列疾病(包括心臟代謝疾病、癌癥、阿爾茨海默病和COVID-19)中的關(guān)鍵進(jìn)展，重點(diǎn)是潛在的臨床應(yīng)用。此外，還總結(jié)了代謝組學(xué)流行病學(xué)研究結(jié)果臨床轉(zhuǎn)化的未來(lái)方向，強(qiáng)調(diào)了公共衛(wèi)生意義。未來(lái)需要進(jìn)一步的工作來(lái)確定哪些代謝物可以改善不同人群的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，以及與疾病進(jìn)展的因果關(guān)系。

圖1. 代謝組學(xué)流行病學(xué)研究進(jìn)展及應(yīng)用綜述（圖源：Fuller et al., Nat Metab, 2023）

研究設(shè)計(jì)

研究設(shè)計(jì)直接影響研究范圍和研究結(jié)果的解釋(圖1)。由于代謝物對(duì)疾病發(fā)病、混雜因素或效應(yīng)介質(zhì)(如年齡、人口、體重指數(shù)(BMI)和禁食狀態(tài))以及與樣本收集和處理相關(guān)的技術(shù)因素(如樣本處理、批量和隨機(jī)漂移)的敏感性，這在代謝組學(xué)流行病學(xué)中尤為重要。最常見的研究設(shè)計(jì)是病例對(duì)照研究。此外，橫斷面研究也是常用的一種，這種研究中生物標(biāo)本收集和結(jié)果確定同時(shí)發(fā)生在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)。縱向重復(fù)取樣能夠調(diào)查可能與疾病風(fēng)險(xiǎn)或其他不相關(guān)變異來(lái)源相關(guān)的代謝物軌跡，最終提供更穩(wěn)定的關(guān)聯(lián)估計(jì)。

另一個(gè)重要的研究設(shè)計(jì)考慮因素包括代謝組學(xué)技術(shù)的選擇，如核磁共振(NMR)和質(zhì)譜(MS)，因?yàn)榇x物的測(cè)量因方法因平臺(tái)而異。這些方法包括描述選定代謝物的靶向方法和描述特定平臺(tái)范圍內(nèi)所有可測(cè)量代謝物的非靶向方法。雖然一部分代謝物峰的身份可能是已知的，但大多數(shù)峰是未知的，因此需要在代謝物峰識(shí)別方面做出極大努力。

鑒于測(cè)量技術(shù)的多樣性、影響代謝物測(cè)量的因素、質(zhì)量控制程序和研究設(shè)計(jì)，代謝組學(xué)流行病學(xué)研究結(jié)果的復(fù)制尤其具有挑戰(zhàn)性。因此，在調(diào)查的研究設(shè)計(jì)階段，應(yīng)仔細(xì)考慮重復(fù)研究結(jié)果、評(píng)估不同人群的普遍性和三角測(cè)量證據(jù)("三角測(cè)量和驗(yàn)證")的策略。

代謝組學(xué)流行病學(xué)和疾病病原學(xué)

在這里，主要討論代謝組學(xué)流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)及其臨床和轉(zhuǎn)化意義，特別強(qiáng)調(diào)非靶向研究。我們重點(diǎn)關(guān)注代謝組學(xué)流行病學(xué)中更常見的特征(圖2)和/或迄今為止在研究中產(chǎn)生一致的發(fā)現(xiàn)(圖3)，同時(shí)也簡(jiǎn)要討論了尚未廣泛研究的新興特征。

圖2. 多年來(lái)代謝組學(xué)出版物中與健康相關(guān)的常見研究特征的數(shù)量

（圖源：Fuller et al., Nat Metab, 2023）

1.肥胖

肥胖增加了許多健康狀況的風(fēng)險(xiǎn)，包括糖尿病、心血管疾病(CVD)和許多癌癥，但將肥胖與不良健康結(jié)果聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制尚不完全清楚。代謝組學(xué)已被用于預(yù)測(cè)肥胖和BMI，提高我們對(duì)肥胖增加導(dǎo)致的代謝失調(diào)的理解，并預(yù)測(cè)肥胖治療的成功性。

肥胖增加引起的代謝紊亂是全體性的、廣泛的，包括葡萄糖、脂質(zhì)代謝的變化和低度慢性炎癥，與支鏈氨基酸(BCAAs)密切相關(guān)。 一項(xiàng)非靶向研究發(fā)現(xiàn)，近三分之一的代謝組與BMI有關(guān)，尤其是脂質(zhì)、氨基酸和肽。 這些代謝物中的許多也與胰島素抵抗增加有關(guān)(包括酪氨酸、丙氨酸、肌氨酸、γ-谷氨酰基酪氨酸、磷脂和葡萄糖)，因此，可以介導(dǎo)肥胖與代謝健康狀況之間的聯(lián)系。 然而，BMI不足以預(yù)測(cè)肥胖及其健康并發(fā)癥，而代謝組學(xué)提供了改進(jìn)這種預(yù)測(cè)的機(jī)會(huì)。

建立肥胖的代謝譜可以更好地為肥胖的臨床管理提供信息。 代謝組學(xué)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿類固醇硫酸鹽和氨基酸是無(wú)胰島素抵抗的肥胖個(gè)體內(nèi)臟和皮下脂肪的特征。 未來(lái)的前瞻性研究可能會(huì)調(diào)查這些代謝物是否對(duì)胰島素抵抗或前驅(qū)癥狀的標(biāo)志物有保護(hù)作用，并提供干預(yù)靶點(diǎn)。

2. 心血管疾病(CVD)

CVD是高度異質(zhì)性的，包括一系列與動(dòng)脈粥樣硬化、促炎和血栓形成機(jī)制相關(guān)的疾病。

自20世紀(jì)初以來(lái)，CVD的代謝失調(diào)就已被觀察到，當(dāng)時(shí)膽固醇被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素，這刺激了數(shù)十年的研究，將膽固醇確定為CVD的一個(gè)原因。針對(duì)膽固醇代謝的治療是動(dòng)脈粥樣硬化的一線治療方法，已經(jīng)大大降低了動(dòng)脈粥樣硬化的死亡率，證明代謝方法在研究和治療復(fù)雜疾病中的價(jià)值。

早期對(duì)CVD相關(guān)代謝組學(xué)改變特征的研究報(bào)道了炎癥性脂質(zhì)的增加，包括肉毒堿、磷脂酰膽堿(PCs)、脂肪酸和氨基酸等。一項(xiàng)早期樣本有限的非靶向代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，由膳食膽堿和肉堿產(chǎn)生的下游微生物代謝物三甲胺n -氧化物(TMAO)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這在更大規(guī)模的研究中得到了驗(yàn)證。目前尚不清楚TMAO是否與CVD有因果關(guān)系，但功能研究提供的體內(nèi)證據(jù)表明，TMAO可能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。類似地，多個(gè)大型代謝組學(xué)研究證實(shí)BCAAs和CVD之間的正相關(guān)性。另外一項(xiàng)大型非靶代謝組學(xué)確定核苷代謝物和類固醇激素等與CVD結(jié)果相關(guān)。

CVD具有許多共享的代謝途徑(特別是有機(jī)酸)。例如，血漿中有機(jī)酸二甲基胍苷酸(DMGV)水平與冠心病和T2D的發(fā)生呈正相關(guān)，與健康飲食因素和運(yùn)動(dòng)呈負(fù)相關(guān)，后者得到了隨后的體內(nèi)研究的支持。隨后，另一項(xiàng)研究證實(shí)DMGV與缺血性腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)，部分由糖尿病(13.0%)和高血壓(13.2%)介導(dǎo)。總的來(lái)說(shuō)，這些研究表明DMGV和CVD結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)可能捕獲了一種共享的疾病途徑。

3. 2型糖尿?。═2D）

T2D是一種越來(lái)越普遍的代謝疾病，與視網(wǎng)膜病變、心血管疾病和腎臟疾病等并發(fā)癥相關(guān)。與T2D相關(guān)的最重要代謝物之一是支鏈氨基酸，在大型代謝組學(xué)研究中一致發(fā)現(xiàn)其與T2D呈正相關(guān)。通過(guò)將代謝物與傳統(tǒng)的T2D危險(xiǎn)因素(如性別、年齡、父母T2D病史、空腹血糖、BMI、高密度脂蛋白、甘油三酯和血壓)結(jié)合起來(lái)，T2D風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型得到了改進(jìn)。例如，在傳統(tǒng)的T2D危險(xiǎn)因素中加入19種富含氮代謝的代謝物顯著提高了T2D風(fēng)險(xiǎn)的判別能力，較高的遺傳預(yù)測(cè)甘氨酸水平與T2D風(fēng)險(xiǎn)降低11%相關(guān)，較低的遺傳預(yù)測(cè)苯丙氨酸水平與T2D風(fēng)險(xiǎn)增加60%相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明氮代謝途徑與T2D之間存在潛在的因果關(guān)系，為疾病發(fā)病提供了機(jī)制見解。

代謝物也被用于研究從糖尿病前期(即高于正常糖耐量但低于T2D閾值的狀態(tài))到T2D和T2D相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展。例如，糖尿病前期患者的丙氨酸、谷氨酸和棕櫚酸含量高于T2D患者。此外，在傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因子中加入13種代謝物，改善了從糖尿病前期到T2D進(jìn)展的預(yù)測(cè)。血清環(huán)己胺、1,2-二硬脂酰甘油-3-磷酸膽堿、哌啶、n -乙酰神經(jīng)氨酸和硬脂酰乙醇胺水平與T2D并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病變和腎臟疾病)呈正相關(guān)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)并確定其臨床意義。

4. 傳染病: COVID-19

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已經(jīng)形成了3年多的全球大流行。COVID-19對(duì)公共衛(wèi)生的破壞性影響需要進(jìn)行廣泛的研究，以減輕和預(yù)防感染。非靶向血漿代謝組學(xué)在提出關(guān)于COVID-19病毒病理生理學(xué)代謝基礎(chǔ)的假設(shè)以及確定感染和嚴(yán)重程度生物標(biāo)志物方面發(fā)揮了不可或缺的作用。

瓜氨酸、組氨酸、脯氨酸和色氨酸一直與COVID-19嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑代謝物與COVID-19嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能反映了COVID-19炎癥增加。肌酐也與COVID-19嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能反映與腎功能障礙相關(guān)的代謝途徑，腎功能障礙可能是嚴(yán)重COVID-19的治療靶點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，胞嘧啶和尿嘧啶分別與COVID-19嚴(yán)重程度呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)性，這被認(rèn)為反映了病毒的復(fù)制，因?yàn)镾ARS-CoV-2具有低水平的胞嘧啶，這可能在SARS-CoV-2病理中起關(guān)鍵作用。因此，胞嘧啶和尿嘧啶可能是降低COVID-19嚴(yán)重程度的可靶向途徑。

膽汁酸和PC/鞘磷脂(SMs)分別與COVID-19嚴(yán)重程度呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。膽汁酸升高可能反映代謝和/或肝功能障礙，使個(gè)體易患嚴(yán)重的COVID-19。然而，PCs和SMs的減少可能與病理生理有關(guān)，因?yàn)樗鼈兌际羌?xì)胞膜的組成部分，而神經(jīng)酰胺筏是SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合所必需的。因此，減少PC和SMs轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺用于ACE2呈遞可能是減少SARS-CoV-2感染的可靶向途徑。

非靶向代謝組學(xué)研究為與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)的靶向途徑和潛在生物標(biāo)志物提供了有價(jià)值的證據(jù)，并可作為未來(lái)傳染病暴發(fā)的模型。有必要進(jìn)行更多的非靶向研究，以確定更多的COVID-19生物標(biāo)志物，并減輕病毒大流行對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。

5.癌癥

代謝改變通常是癌癥的標(biāo)志。Warburg效應(yīng)是一種眾所周知的葡萄糖代謝變化，即使在氧氣存在的情況下，腫瘤也通過(guò)糖酵解而不是三羧酸循環(huán)來(lái)分解葡萄糖。這導(dǎo)致乳酸水平升高，這是腫瘤和循環(huán)組織中癌癥的代謝標(biāo)志物，在三羧酸循環(huán)中作為中間燃料來(lái)源。新出現(xiàn)的研究表明，即使在相同營(yíng)養(yǎng)條件下培養(yǎng)的細(xì)胞之間，癌細(xì)胞代謝的變化也是高度異質(zhì)性的。脂質(zhì)代謝的改變也與癌癥病因有關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的缺氧增加了細(xì)胞中的脂質(zhì)，促進(jìn)了有氧代謝向無(wú)氧代謝的轉(zhuǎn)變。代謝組學(xué)流行病學(xué)可能反映這些過(guò)程，并為癌癥的發(fā)展和治療提供見解。

非靶向循環(huán)前瞻性代謝組學(xué)研究已經(jīng)確定了有希望的癌癥風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)膽堿與前列腺癌(PCa)特異性死亡率呈正相關(guān)，這與靶向代謝物和飲食研究一致。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽堿和膽堿衍生物TMAO也與總體和侵襲性PCa和結(jié)直腸癌(CRC)的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而膽堿衍生物PC和lyso-PC與總體和侵襲性PCa、CRC、乳腺癌(BCa)和一般癌癥的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。膽堿對(duì)脂質(zhì)代謝至關(guān)重要，個(gè)人必需膽堿的一部分由肝臟產(chǎn)生，其余部分從飲食中獲得，這意味著這是一個(gè)部分可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，對(duì)中國(guó)人群的調(diào)查報(bào)告顯示，膽堿攝入量與CRC、BCa、鼻咽癌和一般癌癥的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。雖然這些差異的原因尚不確定，但飲食膽堿來(lái)源或新陳代謝的人群差異可能是影響因素。這些差異的發(fā)現(xiàn)突出了在全球不同人群中進(jìn)行代謝組學(xué)流行病學(xué)研究的重要性。

拜譜小結(jié)

本期介紹了代謝組學(xué)流行病學(xué)領(lǐng)域在一系列疾病(包括肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌癥和COVID-19)中的關(guān)鍵進(jìn)展，下一期將繼續(xù)介紹代謝組學(xué)流行病學(xué)在阿爾茨海默病、炎癥性腸病、慢性腎病、妊娠糖尿病、心理疾病等領(lǐng)域的進(jìn)展，并進(jìn)一步介紹代謝組學(xué)流行病學(xué)潛在的臨床應(yīng)用。敬請(qǐng)期待！

多組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用極大地促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)展，基于代謝物水平的差異在篩查、診斷、疾病分型及預(yù)后方面均展示出應(yīng)用前景。代謝組學(xué)與基因組、蛋白組、微生物組等的聯(lián)合分析也是未來(lái)研究的趨勢(shì)，多組學(xué)的結(jié)合在闡明代謝機(jī)制和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面具有強(qiáng)大的潛力。拜譜生物作為一家多組學(xué)技術(shù)領(lǐng)軍企業(yè)，可提供成熟完善的代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、修飾組學(xué)等多組學(xué)產(chǎn)品技術(shù)服務(wù)，助力高分文章發(fā)表，歡迎咨詢！

參考文獻(xiàn)：Fuller H, Zhu Y, Nicholas J, Chatelaine HA, Drzymalla EM, Sarvestani AK, Julián-Serrano S, Tahir UA, Sinnott-Armstrong N, Raffield LM, Rahnavard A, Hua X, Shutta KH, Darst BF. Metabolomic epidemiology offers insights into disease aetiology. Nat Metab. 2023; 5(10):1656-1672.

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