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導(dǎo)讀

心臟代謝疾病(CMDs)已成為全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。它們與微生物組的分類和功能組成密切相關(guān)，而飲食可能調(diào)控其中的一部分相關(guān)性。微生物組和飲食都是可以改變的，這為新的治療策略開辟了道路。將高通量組學(xué)技術(shù)(即宏組學(xué))應(yīng)用于微生物組樣本具有前所未有的潛力，可以自上而下地揭示飲食、微生物組、代謝組和心臟代謝健康(CMH)之間的復(fù)雜聯(lián)系。然而，互補宏組學(xué)技術(shù)的有效整合是一個難題，它們在大型隊列中的應(yīng)用仍然有限。本篇綜述回顧了宏組學(xué)技術(shù)，并討論了它們在這方面的潛力，重點介紹了最近的大規(guī)模研究及其提供的新見解。最后，作者展望了未來十年的宏組學(xué)研究，并討論了改善心臟代謝健康的各種轉(zhuǎn)化和臨床途徑。

論文ID

原名：Cardiometabolic health, diet and the gut microbiome: a meta-omics perspective

譯名：心臟代謝健康、飲食和腸道微生物組：宏組學(xué)視角

期刊：Nature Medicine

IF：82.9

發(fā)表時間：2023.3

通訊作者：Nicola Segata

通訊作者單位：意大利特倫托大學(xué)

DOI號：10.1038/s41591-023-02260-4

綜述目錄

1前言

2宏組學(xué)解開CMD中飲食-微生物組-代謝組軸

3大規(guī)模CMD宏組學(xué)研究

4飲食和腸道微生物組成之間的密切聯(lián)系

5飲食-宿主-微生物組相互作用導(dǎo)致的代謝物“交易”

6未來十年的宏組學(xué)和CMD

7結(jié)論  

主要內(nèi)容

1前言

心臟代謝疾病(CMDs) ，包括糖尿病、胰島素抵抗、心臟病發(fā)作、中風(fēng)和非酒精性脂肪肝，在老齡化社會中呈上升趨勢，是西方國家發(fā)病和死亡的主要原因。目前，有幾個公認(rèn)的與CMD相關(guān)的遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素：吸煙、腹部肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇和不健康飲食。此外，人類微生物組的組成與CMD的發(fā)展和進展之間的聯(lián)系正受到關(guān)注。由于通過飲食和治療干預(yù)可以改變腸道微生物組，因此了解促進或抑制從健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镃MD的潛在飲食和微生物因素之間的相互作用，為預(yù)防和治療開辟了新的途徑。 然而，由于個體飲食、腸道微生物群和心臟代謝表型之間的關(guān)系具有多向性、多因素性和復(fù)雜性的特點，因此很難理解(圖1a)。因此，將已有知識轉(zhuǎn)化為實施靶向微生物依賴的調(diào)節(jié)策略(如個性化飲食指南)并非易事，而是需要對心臟代謝健康(CMH)和疾病中的微生物和宿主有系統(tǒng)性的理解。對特定微生物、代謝產(chǎn)物或食物進行有針對性的、機制的、自下而上的研究有助于建立這樣的系統(tǒng)級模型，但只有通過自上而下的、無靶向性的、無需培養(yǎng)的宏組學(xué)方法，才能重建全面動態(tài)圖景。到目前為止，少數(shù)開創(chuàng)性研究已經(jīng)開始鑒定潛在的CMH微生物標(biāo)志物，并已建立了證據(jù)基礎(chǔ)，為進一步的研究提供信息(表1)。

本篇綜述總結(jié)了應(yīng)用于微生物群落的非靶向、高通量基因組和分子方法(宏組學(xué)方法)，并討論了它們在解開CMD中人類微生物組、宿主代謝和飲食之間復(fù)雜的相互作用方面的潛力。作者重點關(guān)注近期的大規(guī)模研究，以更好地理解飲食-微生物-代謝組軸和CMH之間的相互作用。最后，作者討論了如何將這些研究結(jié)果整合到旨在降低CMDs風(fēng)險和嚴(yán)重程度的精準(zhǔn)營養(yǎng)策略中。

圖1. 飲食、生活方式、腸道微生物組和代謝組之間復(fù)雜的多向性關(guān)系及其對CMH的影響。

a，宿主CMH宏組學(xué)方法研究發(fā)生相互作用的微生物層面的效應(yīng)分子。注意，代謝組學(xué)針對的是整個代謝物庫，因此，可以檢測微生物、宿主及其共有的代謝物。

b，宏組學(xué)技術(shù)及其典型應(yīng)用的樣本類型。

表1. 整合多種宏組學(xué)技術(shù)來破譯飲食-微生物組-代謝組相互作用的研究案例。

2宏組學(xué)解開CMD中飲食-微生物組-代謝組軸

最近的研究迅速加速了我們對人類微生物組在CMD中的作用的理解。新方法已經(jīng)從簡單地分析微生物組的高級分類組成，擴展到在單個基因組層面表征微生物組組成。此外，最近的研究也在關(guān)注微生物基因表達情況和這些微生物產(chǎn)生的代謝物。

2.1宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組

鳥槍宏基因組學(xué)是指對微生物群落(通常包括細菌、古菌、病毒和微型真核生物)的DNA進行高通量測序。測序結(jié)果可以分析樣品的分類組成(即微生物分類群的存在情況及其相對豐度)及其功能代謝潛力(這些功能涵蓋抗生素耐藥譜、毒力因子、編碼分解特定營養(yǎng)化合物的酶的基因)，以及鑒定已知和未知的微生物?；跀U增子的16S核糖體RNA(16S rRNA)基因測序，是指用PCR擴增16S核糖體高變區(qū)，然后進行測序。這是一種比宏基因組學(xué)更具成本效益的技術(shù)，但只能檢測細菌和古細菌，并且分類分辨率有限。此外，由于它沒有考慮16S rRNA基因以外的基因，因此不能提供微生物組功能潛力的信息，而只能預(yù)測。因此，雖然16S rRNA基因測序已用于許多開創(chuàng)性的微生物組CMD研究，但隨著測序成本的不斷降低，它正在被用于人類微生物組研究的鳥槍宏基因組學(xué)所取代。 宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)對微生物群落表達的RNA轉(zhuǎn)錄本庫進行高通量測序。宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)提供微生物基因表達水平信息，可以發(fā)現(xiàn)活躍表達的基因功能，并在縱向研究設(shè)計中使用時，能夠監(jiān)測微生物基因表達隨時間的變化情況。與宏基因組分析相比，宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)仍然存在重大的技術(shù)挑戰(zhàn)(例如，保持RNA完整性和富集信使RNA)，但它在該領(lǐng)域的重要性越來越強。

2.2宏蛋白組和代謝組

宏蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方法通過直接測定產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和其他分子來進一步分析微生物組的分子級聯(lián)反應(yīng)。宏蛋白質(zhì)組學(xué)可以大規(guī)模測定給定樣本中微生物群落編碼的功能產(chǎn)物(整個蛋白質(zhì)庫)，揭示正在進行的代謝過程。宏蛋白質(zhì)組學(xué)使用高分辨率質(zhì)譜，或可選結(jié)合液相色譜法，分離并鑒定肽混合物。當(dāng)獲得肽序列后，可以與基因組數(shù)據(jù)庫相結(jié)合，將蛋白質(zhì)與編碼它們的微生物聯(lián)系起來。雖然目前只有一小部分蛋白質(zhì)物質(zhì)被可靠地鑒定出來，并且由宿主和微生物物質(zhì)的混合物組成，但標(biāo)準(zhǔn)化流程和編目工作正在增加其在宏組學(xué)研究中的應(yīng)用。 代謝組學(xué)針對微生物群落、宿主以及微生物和宿主結(jié)合通路產(chǎn)生的低分子量分子(代謝物)，提供總體代謝狀態(tài)和相互作用的信息。由于分子大小、極性和豐度的多樣性，整個代謝物庫的鑒定和定量仍然具有挑戰(zhàn)性。使用不同的技術(shù)，代謝組學(xué)方法既可以測量確定的特征小代謝物集(靶向代謝組學(xué))，也可以對代謝組進行更具探索性和更全面的分析(非靶向代謝組學(xué))。前者具有更高的靈敏度，可以實現(xiàn)(半)絕對定量(使用內(nèi)標(biāo)和跨批次標(biāo)準(zhǔn)化)，并且可以通過使用特定的樣品制備方案來減少偏差，這取決于感興趣的代謝物陣列。相比之下，非靶向代謝組學(xué)方法具有檢測大量代謝物和尚未表征的代謝物的優(yōu)勢，這些代謝物難以分析，但能夠?qū)ρ芯緾MH相關(guān)通路提供新的思路。此外，也可以結(jié)合非靶向和靶向代謝組學(xué)，利用這兩種方法的優(yōu)勢。雖然處理和解釋高通量代謝組學(xué)的結(jié)果仍然具有挑戰(zhàn)性，但代謝組學(xué)提供了宿主生理狀態(tài)和宿主-微生物組相互作用層面的有效、直接的功能數(shù)據(jù)。

2.3單細胞基因組學(xué)和培養(yǎng)組學(xué)

單細胞基因組方法可以通過在測序前分選和靶向特定微生物來提供更高分辨率的宏組學(xué)數(shù)據(jù)，以達到單細胞分辨率。這使得研究微生物組的異質(zhì)性和分析低豐度和未培養(yǎng)分類群成為可能。盡管分類的偏倚阻礙了精確的定量估計，但這項技術(shù)對于揭示物種和菌株內(nèi)微生物的多樣性具有很大的希望。 培養(yǎng)人類微生物組仍然具有挑戰(zhàn)性，但從環(huán)境樣品中高通量分離和培養(yǎng)微生物分類群的新方法正在迅速發(fā)展。而且，組學(xué)技術(shù)可以應(yīng)用于單個菌落，以補充宏組學(xué)的發(fā)現(xiàn)，其優(yōu)勢是高通量分離和培養(yǎng)方法(培養(yǎng)組學(xué))允許以單個微生物組成分作為體外或體內(nèi)實驗和轉(zhuǎn)化的一部分進行進一步表征，培養(yǎng)整個微生物群的嘗試也在進行中。在這樣的系統(tǒng)中，微生物群接種量達到了類似于群落原始組成的生態(tài)平衡，并且更便于用宏組學(xué)方法進行研究，也可以響應(yīng)明確的外部刺激。

2.4病毒組測序技術(shù)

宏組學(xué)技術(shù)也可以用于分析病毒組組成，已有研究證明在飲食干預(yù)后病毒組發(fā)生改變，與微生物組中細菌變化類似。噬菌體(只感染細菌的病毒)甚至比細菌更豐富，可以極大地改變目標(biāo)細菌宿主的種群和整個微生物群的生態(tài)。因此，如果在適當(dāng)?shù)膶嶒灜h(huán)境中進行病毒組研究，通過噬菌體調(diào)節(jié)微生物組的特定成分，可以為靶向治療干預(yù)開辟新的可能性，其優(yōu)點是可以避免廣譜藥物的副作用和抗生素耐藥性的傳播。

2.5其他方法和技術(shù)

最后，盡管不是本綜述的重點，但CMD的動物模型已經(jīng)建立并被廣泛采用。宏組學(xué)可以應(yīng)用于這些微生物組，在收集、存儲和處理偏差方面的挑戰(zhàn)更少。因此，宏組學(xué)方法通用性很強，可以應(yīng)用于具有基本相同方法原理的廣泛場景；然而，獨立于應(yīng)用領(lǐng)域之外，仍然具有挑戰(zhàn)性的是它們產(chǎn)生的不同信息層的集成和解釋。隨著所有宏組學(xué)的不斷改進和可用性的增加，我們認(rèn)為它們的整合是目前闡明微生物組-宿主-飲食相互作用的主要障礙。

3大規(guī)模CMD宏組學(xué)研究

考慮到人類微生物組固有的個體間差異(包括種群內(nèi)和種群間)以及組學(xué)數(shù)據(jù)的高維性，宏組學(xué)研究必然需要大樣本量和相對復(fù)雜的研究設(shè)計。因此，到目前為止，只有少數(shù)研究能夠提供對微生物組-飲食-宿主相互作用的初步系統(tǒng)級理解。這些研究大多使用了成熟的鳥槍宏基因組學(xué)方法(附表1)，但那些與代謝組學(xué)和其他技術(shù)相結(jié)合的研究(表1)展示了多組學(xué)方法的額外價值。 心臟代謝疾病的宏基因組學(xué)(MetaCardis)項目展示了大規(guī)模多元組學(xué)應(yīng)用于CMD的潛力(表1)。該項目應(yīng)用大規(guī)模宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)(n=1241人)，比較了缺血性心臟病患者、代謝受損對照組(例如，糖尿病或肥胖癥患者)和健康對照組的特征。肥胖和2型糖尿病患者以及有心臟病早期和晚期臨床表現(xiàn)的患者出現(xiàn)多種微生物組、血清和尿代謝組改變。這些變化反映了不同的代謝通路，也與他們飲食的營養(yǎng)成分、整體能量攝入和生活方式有關(guān)。這表明，腸道微生物組和代謝組的巨大變化可能早在缺血性心臟病臨床發(fā)病之前就開始了。

在另一項大規(guī)模研究中，對膳食成分的個性化反應(yīng)試驗(PREDICT 1)，對1102名受試者在禁食條件下和餐后多個時間點進行了宏基因組學(xué)與血液代謝組學(xué)聯(lián)合分析。該研究還收集了短期和長期的飲食信息，以檢測腸道微生物與特定營養(yǎng)素和食物組(尤其是植物性食物)之間的多種關(guān)聯(lián)。此外，作者還鑒定了微生物糞便生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可作為餐后血糖、血脂、炎癥反應(yīng)和肥胖的指標(biāo)。與宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)相比，到目前為止只有很少且相對小規(guī)模的宏組學(xué)研究使用了宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)和宏蛋白質(zhì)組學(xué)，以分析復(fù)雜的飲食-微生物-CMH相互作用 (表1)。

可以說，它們還沒有展示全部潛力，但隨著它們的發(fā)展，可能會補充那些常用的宏組學(xué)技術(shù)。宏蛋白組的研究還很不充分，但大規(guī)模的研究迅速提高了我們對微生物“暗物質(zhì)“組成的認(rèn)識。 將這些和其他宏組學(xué)與宿主組學(xué)結(jié)合起來，以深入了解宿主-微生物組的關(guān)系及其與CMD的聯(lián)系也很重要。整合微生物組學(xué)和宿主組學(xué)的研究之一是人類微生物組計劃(HMP2)的第二階段，該計劃將宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)與宿主轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相結(jié)合。在其中一項HMP2研究中，對106名健康個體和糖尿病前期個體的腸道和鼻腔微生物組進行了為期4年的縱向采樣，以評估宿主-微生物群動態(tài)變化并識別胰島素抵抗的特征。通過整合典型途徑分析進行的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合顯示，病毒感染后，健康參與者的宿主免疫系統(tǒng)和微生物組組成發(fā)生了協(xié)調(diào)變化，而糖尿病前期患者暴露于病毒后，免疫反應(yīng)受損，微生物組在分類和功能水平上發(fā)生了改變。

在另一項涉及炎癥性腸病(IBD)患者的HMP2研究中，綜合宏組學(xué)分析(包括宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)以及宏基因組學(xué))用于在功能水平上識別IBD期間生態(tài)失調(diào)的特征，這也可以應(yīng)用于CMD患者。其他新興的宏組學(xué)，如表觀基因組學(xué)(分析微生物群落中的DNA甲基化模式；例如，使用單分子實時和循環(huán)一致性測序技術(shù))也可以在未來用于補充常用的宏組學(xué)方法。

4飲食和腸道微生物組成之間的密切聯(lián)系

飲食是CMH的一個重要決定因素，但它也比宿主基因更能塑造腸道微生物群的組成和特征。腸道微生物表現(xiàn)出特定的營養(yǎng)偏好性。一些細菌種類(主要是厚壁菌門)可以利用腸道中多種主要營養(yǎng)物質(zhì)(即多糖、蛋白質(zhì)和脂類)，而其他許多細菌則專門利用特定的營養(yǎng)物質(zhì)。雙歧桿菌(Bifidobacterium，放線菌門)主要是糖分解菌(這意味著它們主要代謝碳水化合物)，而另枝菌屬(Alistipes)細菌主要代謝蛋白質(zhì)，普雷沃氏菌(Prevotella)主要代謝復(fù)合碳水化合物和植物纖維。從長期來看，飲食習(xí)慣會影響微生物組，但短期飲食干預(yù)也能迅速改變微生物組的組成。David等人連續(xù)5天為10名研究參與者提供植物性或動物性飲食，然后評估了微生物組的分類組成(宏基因組學(xué))和基因表達(宏轉(zhuǎn)錄組學(xué))。動物性飲食模式降低了代謝植物多糖的微生物物種的豐度，同時增加了耐膽汁細菌的豐度，這一特征反映在宏轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)上，顯示了碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝之間的平衡。另一項研究對34個人進行了為期17天的每日糞便采樣、宏基因組學(xué)和24小時食物記錄，發(fā)現(xiàn)飲食多樣性與微生物組的穩(wěn)定性有關(guān)。 宏組學(xué)技術(shù)正在迅速提高我們捕捉此類干預(yù)措施影響的能力，但由于數(shù)據(jù)的高維性，這些數(shù)據(jù)需要密集的縱向抽樣和大樣本量，而現(xiàn)在這些研究才剛起步。此外，由于收集和分析食物頻率問卷和營養(yǎng)日記中的信息并不簡單，因此有必要改進個人飲食分析方法。在解決了這些問題后，飲食干預(yù)似乎是一種很有前景的治療策略，可以調(diào)節(jié)微生物組，使其朝著與降低CMD風(fēng)險相關(guān)的更有利的方向發(fā)展。

4.1飲食干預(yù)研究中的宏組學(xué)

地中海飲食(也稱為MedDiet)的特點是植物性、加工程度低的食品攝入高，而動物源性、高度加工的食品攝入量少。已有縱向觀察和干預(yù)研究探究了地中海飲食對腸道微生物組組成的積極影響。一個長期觀察性衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究的子研究，在6個月內(nèi)分析了925個宏基因組和340個宏轉(zhuǎn)錄組。在這項研究中，MedDiet指數(shù)(衡量飲食依從性)在微生物組組成的變化中占第三(僅次于甘油三酯水平和質(zhì)子泵抑制劑的使用)，因此甚至比抗生素的使用更重要。較高的MedDiet依從性與腸道微生物組中短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生菌的豐度呈正相關(guān)。相反，較低的MedDiet依從性與次級膽汁酸生物合成潛力的升高有關(guān)。MedDiet與心臟代謝風(fēng)險之間的保護性關(guān)聯(lián)在腸道菌群缺乏Prevotella copri的參與者中明顯更強。有趣的是，與工業(yè)化和城市化程度較低的社會相比，在典型西化生活方式的社會中P. copri的流行率顯著降低，這可能是由于復(fù)合植物纖維的飲食攝入量不同。P. copri還可以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的改善，并與空腹和餐后心臟代謝和炎癥標(biāo)志物(如內(nèi)臟脂肪、極低密度脂蛋白膽固醇和GlycA)呈負(fù)相關(guān)。P. copri仍然是一種了解不足的細菌，其物種多樣性不斷擴大，在健康方面發(fā)揮著環(huán)境依賴性作用，并且是一個明確的例子，表明單一物種的存在不足以驅(qū)動與宿主健康和飲食的強烈關(guān)聯(lián)，因此應(yīng)該研究微生物組的完整多類群潛力。 幾項干預(yù)性研究證實了MedDiet的有益作用及其與微生物組的關(guān)系。Meslier及其同事在一項隨機對照試驗中招募了健康超重和肥胖參與者，發(fā)現(xiàn)與對照組(常規(guī)飲食)相比，MedDiet組的Faecalibacterium prausnitzii和羅氏菌屬(Roseburia)物種的豐度增加，而Ruminococcus gnavus和Ruminococcus torques的豐度較低。作者發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的改善與特定的細菌有關(guān)，包括P. copri相對豐度較低以及基線時單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)和普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)豐度增加。因此，越來越多的證據(jù)支持富含纖維的飲食(如MedDiet)通過腸道微生物群的可重復(fù)變化對CMH產(chǎn)生有益影響。其他已被探索用于改善CMH的飲食包括限時飲食(即間歇性禁食)和生酮飲食(減少碳水化合物攝入)，但它們對微生物組的積極影響尚不清楚。隨著對飲食-微生物組-CMH聯(lián)系的了解程度逐漸升高，可能有助于設(shè)計更具體的飲食方案來調(diào)節(jié)微生物組，使其朝著促進CMH的最佳組合方向發(fā)展。

5飲食-宿主-微生物組相互作用導(dǎo)致的代謝物“交易”

除了影響微生物組的組成外，高度復(fù)雜的人類飲食(包含數(shù)千種迄今尚未表征的膳食化合物)在被宿主消化和微生物代謝時還導(dǎo)致復(fù)雜的分子“交易”。代謝物是高度動態(tài)的，因此可以為診斷、預(yù)后和監(jiān)測治療效果提供信息。鑒于代謝組學(xué)方法通常只能識別具有可接受置信度范圍內(nèi)的有限部分代謝物，因此準(zhǔn)確區(qū)分CMH中重要的不同類型代謝物至關(guān)重要。這些不同類型的代謝物(圖2)包括膳食代謝物、由膳食底物或宿主衍生化合物產(chǎn)生的大量微生物來源代謝物、藥物化合物和微生物組修飾藥物，以及宿主代謝物(盡管宿主代謝物不是本文的重點)。因此，通過代謝組學(xué)檢測到的代謝物通常是由攝入飲食和藥物產(chǎn)生的分子、身體產(chǎn)生的代謝物、微生物途徑產(chǎn)生的代謝物以及宿主和菌群都可以產(chǎn)生的代謝物的混合物。根據(jù)樣品的性質(zhì)，這些大類代謝物以不同的比例存在(圖1b)。事實上，由于代謝組學(xué)可以在多種生物樣本上進行(包括尿液、血液、糞便和唾液)，因此追蹤各器官的代謝物對于揭示系統(tǒng)機制非常重要。

圖2. 代謝物交換及其代謝組學(xué)檢測。

(1)膳食代謝產(chǎn)物被宿主和/或其微生物組消化。

(2)微生物組的成員從膳食底物或宿主產(chǎn)生的其他代謝物中產(chǎn)生一個代謝物池。

(3)藥物化合物也可以被微生物組改變(例如，滅活或生物積累)。

(4)代謝組學(xué)技術(shù)檢測宿主產(chǎn)生的代謝物，以及微生物組產(chǎn)生的代謝物。所有類型的代謝物都會影響CMH狀態(tài)。

5.1膳食化合物

飲食是各種化合物的主要來源，例如咖啡等簡單的食物含有數(shù)千種不同的分子，其中許多未知的或依賴于特定類型的咖啡或制備方法。雖然討論膳食化合物的多樣性是一份艱巨的任務(wù)，并且超出了本綜述的范圍，但有一類因其對CMH的潛在益處而受到廣泛研究的膳食代謝物是多酚。這是由數(shù)千種分子(酚酸、類黃酮、木脂素、木質(zhì)素、香豆素和二苯乙烯)組成的復(fù)雜分子群，存在于漿果、蔬菜、茶、咖啡、葡萄酒、可可、橄欖油、堅果和種子中，是植物的防御化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)有的靶向代謝組學(xué)可以檢測到許多多酚，并發(fā)現(xiàn)它們與降低微生物介導(dǎo)的心臟代謝風(fēng)險有關(guān)。據(jù)估計，只有10%的膳食多酚在小腸中被代謝和吸收，而其余的多酚則進入結(jié)腸，在結(jié)腸中被腸道微生物代謝。與此相一致的是，多酚的攝入與特定類群的相對豐度和微生物組多樣性的增加有關(guān)。 共軛亞油酸(CLAs)是另一組膳食來源的代謝物(主要存在于反芻動物的肉類和乳制品中)，與改善CMH標(biāo)志物相關(guān)性特別顯著，包括減輕體重和脂肪量，改善粘膜屏障完整性。共軛亞油酸也可以由腸道微生物合成，這一事實凸顯了識別CLAs和一般代謝物的來源和類型的難度?？诜a(chǎn)生共軛亞油酸的短雙歧桿菌菌株可調(diào)節(jié)小鼠脂肪組織的脂肪酸組成。然而，雖然對富含CLAs的食物或產(chǎn)生CLAs的細菌的干預(yù)產(chǎn)生積極反應(yīng)的決定因素尚不完全清楚，但某些代謝物的基線水平(由非靶向代謝組學(xué)確定)可以預(yù)測對CLA補充的積極反應(yīng)，從而允許對其功能進行機制假設(shè)。

5.2微生物代謝物

腸道微生物產(chǎn)生數(shù)百到數(shù)千種代謝物，這些代謝物進入血液后甚至?xí)┻^血腦屏障對宿主產(chǎn)生系統(tǒng)性影響。所產(chǎn)生的代謝物的性質(zhì)取決于飲食和宿主提供的底物，這些底物到達大腸并被微生物群進一步轉(zhuǎn)化，以及微生物組本身的組成，這決定了它們編碼的特定酶途徑。 例如，三甲胺(TMA)由多種微生物(包括梭菌、腸桿菌科和真桿菌科的微生物)合成，在動物源性食物中的營養(yǎng)物質(zhì)(包括肉堿、膽堿和卵磷脂)降解后產(chǎn)生的。當(dāng)TMA被肝臟吸收后，被肝酶氧化為氧化三甲胺，這是一種與心血管風(fēng)險增加有關(guān)的尿毒癥毒素。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種TMA合成途徑，宏基因組學(xué)詳細探究了它們在細菌界的系統(tǒng)發(fā)育分布。此外，宏基因組數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)了膽堿TMA-裂解酶(CutC)和肉堿加氧酶(CntA)合成途徑的變異，并通過代謝組學(xué)(使用液相色譜-質(zhì)譜)進行了驗證。與抗生素不同，抗生素非特異性地影響腸道細菌并可能導(dǎo)致不良副作用和耐藥性，靶向特定微生物基因產(chǎn)物的化合物(例如CutC抑制)具有治療潛力，而不會損害與健康表型相關(guān)的腸道微生物。 其他已知對CMH有影響的微生物代謝物是短鏈脂肪酸(尤其是乙酸、丁酸和丙酸)，它們是通過發(fā)酵復(fù)雜的抗性碳水化合物和氨基酸產(chǎn)生的，這些碳水化合物和氨基酸在近端腸道中無法消化和吸收。丁酸鹽和丙酸鹽是發(fā)揮CMH促進作用的主要SCFAs。丁酸占結(jié)腸細胞(結(jié)腸上皮細胞)能量來源的70-80%，有助于維持有利于健康腸道微生物群的厭氧環(huán)境，而丙酸有助于肝臟中的糖異生。丁酸和丙酸的生物合成途徑是眾所周知的，它們在腸道微生物中的分布可以通過宏基因組學(xué)來追蹤。腸道存在許多其他類型的潛在相關(guān)微生物代謝物，但它們尚未得到充分研究或仍有待發(fā)現(xiàn)。到目前為止，整合糞便宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析是填補這一重要空白的最有前景的方法。 最后，膽汁酸是宿主產(chǎn)生的代謝物，然后被微生物組改變。初級膽汁酸在肝臟中由膽固醇合成，并在食物攝入后釋放到小腸中，在那里它們協(xié)助消化和吸收膳食脂肪。雖然大多數(shù)初級膽汁酸在回腸被重新吸收并返回肝臟，但仍有一小部分到達結(jié)腸。然后，這些膽汁酸被細菌修飾成次級膽汁酸(如脫氧膽酸和石膽酸)，被被動地重新吸收進入循環(huán)或隨糞便排出。膽汁酸的微生物代謝改變了它們的生物利用度，從而影響了它們所涉及的代謝反應(yīng)。最近一項針對百歲老人的研究表明，通過產(chǎn)生獨特的次級膽汁酸，腸道微生物組譜可能在一定程度上解釋了這些人對年齡相關(guān)疾病、慢性炎癥和傳染病的易感性降低。微生物組產(chǎn)生的代謝物的范圍不斷擴大，而以前認(rèn)為這些代謝物僅由宿主產(chǎn)生，從而擴大了潛在治療發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的空間。

5.3微生物組藥物代謝產(chǎn)物

除抗菌藥物外，許多其他藥物也會影響微生物群。在一項高通量培養(yǎng)組學(xué)研究中，Maier等人發(fā)現(xiàn)，高達24%的非抗生素上市藥物能抑制至少一種細菌菌株的生長。此外，微生物在藥物代謝中也起著關(guān)鍵作用。例如，二甲雙胍影響某些微生物分類群的相對豐度，反過來，微生物似乎介導(dǎo)了該藥對2型糖尿病患者的一些治療效果(二甲雙胍促進SCFAs的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài))。雖然二甲雙胍的作用機制仍有爭議，但該藥物通過降低脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)的豐度(從而降低膽鹽水解酶活性)，增加膽汁酸甘氨熊去氧膽酸(受體的內(nèi)源性拮抗劑)的水平來抑制腸道膽汁酸受體。他汀類藥物也被確定為微生物組組成的重要協(xié)變量，其攝入量與較低的失調(diào)微生物組有關(guān)。反過來，基線微生物組組成與對他汀類藥物的反應(yīng)有關(guān)。 微生物組改變治療藥物可用性的另一種機制是生物積累(即在細胞內(nèi)儲存藥物化合物而不改變其結(jié)構(gòu))。細菌生物積累可以限制對抗抑郁藥度洛西汀的反應(yīng)。除了生物積累外，某些微生物組成員也可以直接代謝藥物。一種常見的腸道微生物Eggerthella lenta，在不與氨基酸精氨酸共同使用時可以使心臟藥物地高辛失活。此外，L-DOPA是治療帕金森病的常用藥物，可由糞腸球菌(Enterococcus faecalis)和E. lenta代謝，抑制代謝通路可導(dǎo)致生物利用度增加。因此，腸道微生物組可能至少部分解釋了在不同個體中觀察到的廣泛藥物反應(yīng)，而根據(jù)微生物組組成或環(huán)境改進治療可能改善患者結(jié)局。更好地揭示藥物-微生物相互作用最終可以提高藥物療效。因此，藥物開發(fā)需要仔細考慮微生物組，并且需要高通量方法來系統(tǒng)地研究這一點。

6未來十年的宏組學(xué)和CMD

本綜述中描述的宏組學(xué)方法，以及越來越大規(guī)模的臨床研究和CMH監(jiān)測設(shè)備的發(fā)展(例如，連續(xù)血糖監(jiān)測設(shè)備和食物記錄應(yīng)用程序)，都使科學(xué)家和臨床醫(yī)生組成的多學(xué)科團隊能夠識別CMD的新特征，并具有改善CMH的轉(zhuǎn)化應(yīng)用潛力。為了實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，推進宏組學(xué)數(shù)據(jù)的有效分析以及在研究內(nèi)部和跨研究之間更好地整合這些數(shù)據(jù)至關(guān)重要。事實上，到目前為止，大多數(shù)研究都集中在單一的宏組學(xué)方法上(主要是宏基因組學(xué)或宏蛋白質(zhì)組學(xué)；附表1)，或者其中幾種方法，但很少整合不同的信息層。商業(yè)計劃已經(jīng)開始使用不太常見的宏組學(xué)向消費者提供微生物組檢查(例如，宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)提供基于微生物組的個性化健康評分)，但仍然缺乏多組學(xué)和綜合方法。隨著單一宏組學(xué)方法的發(fā)展，它們的整合和解釋可能會變得更容易。宏組學(xué)數(shù)據(jù)整合可能受益于應(yīng)用通常用于集成多個宿主組學(xué)數(shù)據(jù)集的相同統(tǒng)計方法和工具，包括監(jiān)督方法，如網(wǎng)絡(luò)、多核和基于多步驟的方法。隨著幾項涉及數(shù)千名參與者的研究的完成，未來預(yù)計會有更多的研究跟進，并且樣本量和宏組學(xué)深度和分辨率都會增加。

6.1人群健康

十多年的宏組學(xué)研究中積累的成果表明，只有在大規(guī)模隊列(至少在數(shù)千個人的數(shù)量級)才有可能開始識別CMH的強微生物組特征。然而，可能需要在樣本量上增加另一個數(shù)量級(達到數(shù)萬個個體，類似于全基因組關(guān)聯(lián)研究中的樣本數(shù))，才可以獲得可重復(fù)和可推廣到亞人群的微生物組特征。事實上，本綜述中討論的一些倡議的后續(xù)研究(附表1)正在開始達到這些數(shù)字，包括PREDICT 3，現(xiàn)在包括5萬多人。除了規(guī)模的增加，還需要精心設(shè)計具有密集縱向采樣和廣泛元數(shù)據(jù)的研究，以解釋微生物組組成的許多協(xié)變量和潛在混雜因素，以便發(fā)布旨在降低微生物組介導(dǎo)的、急劇上升的CMD風(fēng)險的一般性建議。

6.2精準(zhǔn)營養(yǎng)

大量研究表明，即使在同卵雙胞胎之間，對相同食物的代謝反應(yīng)也存在很大差異。這強調(diào)了以個性化的方式提供飲食建議的可能性，該建議考慮了將CMD風(fēng)險的餐后代謝結(jié)果降至最低的食物。雖然開發(fā)基于微生物組信息的精準(zhǔn)營養(yǎng)策略已開始商業(yè)化，并且非常有前景，但也有一些主要限制因素，如飲食-微生物群-CMH標(biāo)志物的高度個體差異性，在我們復(fù)雜的飲食攝入中識別單一食物或化合物的影響的難度，以及宿主-微生物組界面上大量未知的相互作用因素。在大多數(shù)情況下，公共科學(xué)和轉(zhuǎn)化機構(gòu)無法在經(jīng)濟上支持克服這些限制所需的研究基礎(chǔ)設(shè)施。為了推進這一領(lǐng)域的發(fā)展，很可能需要聯(lián)合公共項目與商業(yè)項目，類似于探索人類遺傳學(xué)的商業(yè)項目取得的不同成功。

6.3新的益生元、益生菌和后生元

通過調(diào)節(jié)微生物組和宿主-微生物組來改善CMH的非膳食方法是一個發(fā)展迅速的領(lǐng)域。這種類型的治療干預(yù)包括益生元(旨在改變微生物群的組成和/或活性的化合物或化合物混合物)、益生菌(通過短暫或穩(wěn)定定殖對宿主健康有益的活微生物)、合生元(益生元和益生菌的組合)和后生元(體外產(chǎn)生的微生物代謝物、無生命微生物和/或其成分)。這些干預(yù)最初旨在減少腸道炎癥，但越來越多的研究評估其調(diào)節(jié)宿主CMH的潛力。例如，益生菌正在從發(fā)酵食品中常見的一組經(jīng)過充分研究的分類群，發(fā)展為基于宏組學(xué)研究確定的更多樣化分類群的下一代益生菌。最近的一個案例是嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)，它與肥胖呈負(fù)相關(guān)。一項試點試驗成功將其作為一種后生元干預(yù)措施進行了測試，在該試驗中，巴氏殺菌形式的細菌被證明可以提高胰島素敏感性，降低胰島素血癥和血漿總膽固醇。宏組學(xué)方法一直促進識別候選益生菌，并為設(shè)計更有效、更有針對性的新一代CMD益生菌提供支持，一些新一代益生菌正在進行試點臨床試驗(如NCT05114018和NCT04797442)。除A. muciniphila外，其他候選菌還包括F. prausnitzii、Eubacterium hallii、P. copri和Bacteroides。

6.4糞便菌群移植

從健康供體獲得糞便并通過糞便微生物群移植(FMT)，是一種顯著調(diào)節(jié)患者腸道微生物群走向更健康狀態(tài)的成功策略。FMT現(xiàn)在是復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的一種公認(rèn)的治療方法(已被歐洲和美國批準(zhǔn))，它還用于平衡潰瘍性結(jié)腸炎的腸道生態(tài)失調(diào)，并改善癌癥(特別是晚期黑色素瘤)的免疫治療反應(yīng)。研究表明，在CMD的背景下，使用瘦人供體進行FMT會增加患有代謝綜合征的肥胖個體的胰島素敏感性。然而，迄今為止報道的瘦人供體FMT的有益作用是短暫的，由基線腸道微生物組組成驅(qū)動，而胰島素敏感性的改善與血漿代謝物的變化有關(guān)。事實上，迄今為止，F(xiàn)MT治療CMD的效果有限，根據(jù)目前有限的治療或保護作用，應(yīng)仔細評估FMT的潛在副作用。由臨床醫(yī)生和宏組學(xué)專家合作開發(fā)的個性化供體選擇和方案，以及供體糞便樣本的培養(yǎng)微生物混合物替代品，都有潛力利用整個微生物組促進CMH。正如我們現(xiàn)在所理解的那樣，微生物組的傳播是巨大的，即使是個體在同一屋檐下生活幾年的結(jié)果，并且與微生物群相關(guān)的CMDs風(fēng)險因素部分可傳播，因此未來可能會出現(xiàn)基于非FMT的新型微生物群調(diào)節(jié)策略。

結(jié)論

宏組學(xué)方法在解析飲食、腸道微生物組、代謝組之間的復(fù)雜相互作用及其在CMH和疾病中的作用方面具有巨大潛力。雖然只有少數(shù)大規(guī)模研究在CMD研究的背景下整合了多種宏組學(xué)(與一般人群或IBD等其他疾病的研究形成對比，表1)，但這些研究已經(jīng)確定了有希望的特征，在解決當(dāng)前的挑戰(zhàn)并使用更大的樣本量后，在不久的將來設(shè)計有效的下一代治療策略具有很大的希望。

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網(wǎng)址: 頂刊綜述丨NAT MED(IF:82): 心臟代謝健康、飲食和腸道微生物組: 宏組學(xué)視角 http://www.u1s5d6.cn/newsview58134.html