生酮飲食（ketogenic diets，KDs）是一種超低碳，高脂肪飲食方式，備受喜愛健身及減肥人群青睞。除了能減肥健身維持體型外，研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食對很多代謝疾病如糖尿病、肥胖、腫瘤等都有不錯的治療效果。但關于生酮飲食如何影響機體的代謝過程和免疫應答，發(fā)揮治療疾病的功能目前還不清楚。多項研究指出KD可以改變宿主腸道菌群的組成和功能，但KD如何改變腸道菌群，以及腸道菌群的改變對宿主的代謝與免疫會產(chǎn)生怎樣的影響仍待研究揭示。 2020年5月20日，來自加州大學舊金山分校微生物和免疫學系的Peter J. Turnbaugh教授的研究團隊在《Cell》 上發(fā)表了題為Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells的研究，報道了生酮飲食產(chǎn)生的βHB（β-羥丁酸）可以直接抑制腸道內(nèi)的雙歧桿菌（Bifidobacterial）的生長，進而降低腸道內(nèi)Th17細胞的比例，調(diào)控宿主的免疫反應。
首先，作者在17位肥胖但非糖尿病患者中開展了交叉實驗（crossover study）。所有受試者先進行四周基礎飲食（baseline diet, BD），隨后切換為四周生酮飲食（KD），在兩種飲食的最后一周收集受試者糞便樣品，利用16-seq分析腸道菌群組成。結(jié)果顯示，KD會大幅升高受試者血清中酮體（AcAc和βHB，即乙酰乙酸和β-羥丁酸）的水平。同時，受試者腸道菌群組成有非常明顯的變化，共有19個種屬的腸道菌在兩種飲食條件下存在顯著差異，其中雙歧桿菌屬在KD條件下降低最為明顯。
（圖3.1 生酮飲食相比基礎飲食使腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變）
為了找出兩種飲食方式引起腸道菌群改變的原因，作者在3個不同組小鼠中分別匹配低脂飲食LFD（78/12/10 CHO/fat/protein），高脂飲食HFD（15/75/10）和KD（0/90/10）飼喂3周，然后檢測它們腸道菌群的組成。結(jié)果顯示，只有KD組小鼠βHB水平是升高的，而Bifidobacterium仍然是KD組中比例下降最顯著的種屬。
（圖3.2 生酮飲食與高脂飲食對腸道菌群的不同影響）
那么，KD是如何使腸道中Bifidobacterium比例下降的呢？根據(jù)之前的研究結(jié)果，黏液層的改變及膽汁酸的影響等諸多因素可能引起菌群組成的改變，然而作者一一排除了這些可能性，最后將關注點放在了酮體上。盡管肝臟是酮體生成的主要器官，但是小腸內(nèi)皮細胞也可以產(chǎn)生酮體。并且，在KD中能夠觀察到βHB水平明顯升高。體外實驗結(jié)果顯示，βHB可以特異性抑制Bifidobacterium adolescentis(strain BD1)菌株的生長，并且是通過改變培養(yǎng)基pH實現(xiàn)的。作者檢測到小腸組織內(nèi)βHB水平比腸腔內(nèi)高出幾個數(shù)量級，意味著在KD條件下，定植于腸道上皮細胞的Bifidobacterium可能暴露在局部高濃度βHB環(huán)境中，使其生長受到抑制。
（圖3.3 酮體代謝物能夠直接抑制腸道菌群的生長）
最后，KD引起的腸道菌群的改變對宿主來說有什么樣的病理意義呢？已有研究表明，Bifidobacterium會誘導促炎的Th17細胞的表達。作者發(fā)現(xiàn)，在HFD飼喂組，給沒有腸道微生物寄生（germ-free）的小鼠移植B.adolescentis會增加小腸內(nèi)Th17細胞的比例，而在KD飼喂組進行同樣的操作，并不會顯著增加小腸內(nèi)Th17細胞的比例。此外，分別將患者BD與KD時期來源腸道菌群移植到germ-free小鼠中，發(fā)現(xiàn)移植KD組腸道菌群的小鼠，其腸道Th17比率明顯低于移植BD組腸道菌群的小鼠。這些數(shù)據(jù)說明，KD能夠影響腸道菌群，進而影響宿主免疫。
（圖3.4 KD相關的腸道菌群減少germ-free小鼠體內(nèi)Th17細胞的累積）
總結(jié)起來，Peter J. Turnbaugh教授團隊的工作揭示了生酮飲食如何影響機體免疫，指出了腸道菌群在其中的橋梁作用，為我們提供了代謝-腸道菌群-免疫之間交流的新思路。
來源廣東醫(yī)科大學精準醫(yī)學科學中心
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