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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

題圖丨Pixabay

GLP-1類減肥藥物的出現(xiàn)，讓人們實現(xiàn)了之前只有通過手術(shù)才能達到的減肥效果。例如，司美格魯肽可實現(xiàn)大約15%的體重減輕，而替爾泊肽更是可實現(xiàn)超過20%的體重減輕。

但這些GLP-1類藥物同樣也面臨著一些問題，它們需要每周皮下注射給藥，而且，一旦停藥，他們的體重很可能會緩慢恢復(fù)。這是因為肥胖的生物學(xué)基礎(chǔ)，人類大腦似乎對身體儲存多少脂肪有一個設(shè)定值，藥物能夠掩蓋這個設(shè)定值，而不能徹底改變它。停止用藥后還保證體重不反彈？這個想法顯然不符合人體的生物學(xué)基礎(chǔ)。

而一家名為 Fractyl Health 的公司，正在開發(fā)一款一勞永逸的減肥藥物，希望單次注射，實現(xiàn)長期防止肥胖的效果。

2024年6月23日，F(xiàn)ractyl Health 在美國糖尿病學(xué)會科學(xué)會議上公布了其最新研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，其開發(fā)的使用腺相關(guān)病毒9型（AAV9）表達GLP-1受體激動劑的減肥藥Rejuva?效果令人驚喜，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，接受一次Rejuva?治療，或在司美格魯肽治療4周后接受一次Rejuva?治療，在第8周時（相當(dāng)于人類5年時間）均能持續(xù)保持體重減輕（體重分別減輕25%和22%），而司美格魯肽治療后停藥的小鼠體重基本恢復(fù)到初始狀態(tài)。

Fractyl Health 公司 CEO Harith Rajagopalan 博士表示，禮來和諾和諾德的減肥藥物非常成功，它們都證明了GLP-1的作用機制及其益處，但這些產(chǎn)品形式有限。雖然有許多生物技術(shù)企業(yè)正在嘗試開發(fā)更長效的GLP-1類藥物，但這些藥物仍然無法避免隨著停藥而來的體重反彈問題。而我們現(xiàn)在正在孤軍奮戰(zhàn)，嘗試開發(fā)能夠解決這一根本性局限的治療方法。

Fractyl Health 公司此次分享的數(shù)據(jù)來自于對30只高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的研究，其中10只小鼠每天注射司美格魯肽，10只小鼠的胰腺被一次性注射Rejuva?，另外10只小鼠作為對照組。

在第4周時，Rejuva?治療組小鼠減少了21%的體重，而司美格魯肽組小鼠則減少了16%，體重減輕與血糖和胰島素水平的改善相對應(yīng)，表明治療對代謝性疾病有效。此外，Rejuva?治療組小鼠相比司美格魯肽組保留了更多瘦體重。

接下來，研究團隊將司美格魯肽組的10只小鼠隨機分為兩組，其中5只不再接受治療，另外5只注射Rejuva?。再過了4周后，研究團隊對治療結(jié)果進行了比較，結(jié)果顯示，Rejuva?治療組小鼠脂肪減少了17%，總體重減少了22%，而停用司美格魯肽的小鼠體重基本恢復(fù)到實驗開始前的狀態(tài)。這種差異也體現(xiàn)在了其他生物標(biāo)志物上，停用司美格魯肽的小鼠的胰島素和和葡萄糖水平的改善消失了，而Rejuva?治療組的小鼠則繼續(xù)改善。

更重要的是，研究團隊分離了Rejuva?治療組小鼠的胰島β細(xì)胞，并對這些細(xì)胞使用不同量的葡萄糖處理時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞會根據(jù)葡萄糖量來分泌GLP-1。這首次證明了針對胰腺的AAV基因治療后，胰腺中的胰島β細(xì)胞確實能夠根據(jù)營養(yǎng)物質(zhì)的攝入情況來分泌GLP-1。

如果將來Rejuva?療法進入臨床試驗，它將通過一種特殊的裝置直接導(dǎo)入胰腺。這種方法可能會解決過去基因療法面臨的幾個關(guān)鍵問題，第一個是持久性問題，胰島β細(xì)胞不會分裂，因此可能實現(xiàn)一次給藥、長期有效。其次是安全性問題，該療法不是全身性給藥，在低劑量下就能發(fā)揮作用，因此它可能比其他基于AAV9的基因療法更不容易產(chǎn)生毒性，而AAV9已經(jīng)被廣泛認(rèn)可是安全的。

基于內(nèi)鏡的胰腺AAV給藥裝置

總的來說，該研究通過腺相關(guān)病毒（AAV）遞送GLP-1基因，在胰腺中特異性、一次治療、持久表達GLP-1。在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，實現(xiàn)了比長期使用司美格魯肽更好的減重效果。

這項臨床前研究結(jié)果提高了GLP-1類藥物的肥胖治療的效果，有望克服現(xiàn)有的GLP-1類藥物的挑戰(zhàn)。據(jù)悉，該公司計劃在2025年上半年將該基因療法推進到人類2型糖尿病治療的臨床試驗。

參考資料：

https://ir.fractyl.com/news-releases/news-release-details/fractyl-health-presents-new-preclinical-data-sustained-weight

原標(biāo)題：《司美格魯肽減肥，停藥就反彈？AAV基因療法能夠?qū)崿F(xiàn)一勞永逸的長期減肥嗎？》

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