導(dǎo)讀

不少臨床研究或臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）能治療多種疾病，尤其是一些疑難雜癥，但是療效各有差異。研究者開(kāi)始冷靜反思：具有治療功能的間充質(zhì)干細(xì)胞為何會(huì)臨床療效差異化較大？對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，不同的研究者有不同的思考和解釋。  

影響間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的療效，有很多因素，本文主要討論間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相關(guān)的關(guān)鍵影響因素： 細(xì)胞質(zhì)量、注射途徑、最佳劑量、治療時(shí)機(jī) 。 其他影響因素還包括患者的 疾病類型和醫(yī)生的醫(yī)療技術(shù)和醫(yī)院的整體實(shí)力水平等等。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）下文簡(jiǎn)稱為MSC。

細(xì)胞質(zhì)量

不同廠家生產(chǎn)出來(lái)的同一種藥物，質(zhì)量之間存在一些差異，尤其是進(jìn)口藥和國(guó)產(chǎn)藥相比較，同樣的情況也存在不同的干細(xì)胞公司。

大概定義一下 “細(xì)胞質(zhì)量”指單位細(xì)胞或單個(gè)細(xì)胞所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)效力；效力越高，細(xì)胞質(zhì)量越好。

有一些參數(shù)可以反映間充質(zhì)干細(xì)胞的質(zhì)量，比如細(xì)胞活率、供體特性、克隆形成能力、細(xì)胞大小、免疫抑制能力、和細(xì)胞因子分泌量。

1、細(xì)胞活率

是MSC進(jìn)入人體之前，MSC針劑里還有多少M(fèi)SC是活的？

不同的臨床研究所用的細(xì)胞活率有所不同，細(xì)胞活率有>80%，有>85%，有88.2± 6.1%，有90%-97%，有>92%，有>95%，還有存在>70%的情況。

活率90%以上的細(xì)胞制劑和活率只有70%的細(xì)胞制劑，相同的疾病情況下，治療效果難免會(huì)有較大的差異。MSC需要活著，而且還要扛過(guò)肺部的清除，才能很好地發(fā)揮治療作用。

2、供體特性

供體特性包括 “供體年齡”和“供體的身體狀況”。

（1）供體年齡

供體年齡是一個(gè)很重要因素，因?yàn)閬?lái)自年輕供體的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力，而年齡較大的成年來(lái)源的MSC具有較低的增殖能力。

從年齡上來(lái)講，臍帶、臍帶血和胎盤(pán)應(yīng)該最具優(yōu)勢(shì)，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相對(duì)年齡大點(diǎn)了。

年齡越大，在骨髓中的干細(xì)胞就越少：剛出生時(shí)，骨髓1萬(wàn)個(gè)單個(gè)核細(xì)胞中就有1個(gè)是MSC；30歲時(shí)，MSC的數(shù)量減少到骨髓25萬(wàn)個(gè)單個(gè)核細(xì)胞中才有1個(gè)MSC；到80歲時(shí)，MSC的數(shù)量就更少了，骨髓200萬(wàn)個(gè)單個(gè)核細(xì)胞才有1個(gè)MSC。

性別可能對(duì)MSC的某些功能有影響。

比如有研究顯示女性來(lái)源的MSC表達(dá)更高水平的IFN-γR1和IL-6β，從而具有更強(qiáng)的免疫抑制能力。

（2）供體的身體狀況

有不少研究證明疾病也會(huì)影響自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出現(xiàn)功能異常，包括增殖速度減慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生長(zhǎng)因子的數(shù)量減少等等病理變化，使得患者自身骨髓MSC不適合用于自己疾病的治療。

理論上，有可能存在某種先天性基因變異，導(dǎo)致MSC的功能出現(xiàn)缺陷，那么患者出生時(shí)的臍帶、臍血和胎盤(pán)來(lái)源的MSC也不適合自體治療。 目前還沒(méi)見(jiàn)到這樣的文章報(bào)道，只是理論上存在這種可能性。

注射途徑

1、靜脈注射（全身性輸入）

靜脈注射是最常用和最簡(jiǎn)單的途徑，并且允許輸入大量的MSC。

注意患者使用MSC時(shí)，最好是提高肺部的血氧分壓，至少是正常氧氣含量的環(huán)境里。

2、局部介入注射

局部介入注射，包括聯(lián)合生物材料的應(yīng)用（例如用于矯形障礙的骨支架）、用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的脊髓鞘內(nèi)注射、用于呼吸系統(tǒng)疾病的氣管內(nèi)注射，都有利于MSC避開(kāi)肺部的清除。

（1）脊髓鞘內(nèi)注射

MSC應(yīng)用的另一個(gè)常見(jiàn)輸入途徑是脊髓鞘內(nèi)注射。

MSC的脊髓鞘內(nèi)注射常見(jiàn)于治療神經(jīng)病變類疾病，包括中風(fēng)、腦癱、自閉癥等，并且此技術(shù)亦可以應(yīng)用于大多數(shù)兒童（包括早產(chǎn)兒）。

據(jù)報(bào)道，臍帶來(lái)源的MSC鞘內(nèi)注射到8對(duì)伴有腦癱的雙胞胎患兒，所有患者間隔3-5天接受4次鞘內(nèi)注射，每次（1.0-1.5）×107個(gè)MSC，經(jīng)治療6個(gè)月后運(yùn)動(dòng)功能明顯改善。另一臨床研究顯示異體MSC進(jìn)行靜脈和/或鞘內(nèi)注射，可以提高腦癱患兒的肌張力、力量、語(yǔ)言、記憶、認(rèn)知能力等。

全身麻醉下鞘內(nèi)注射MSC時(shí)，會(huì)出現(xiàn)與輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)燒和嘔吐最常見(jiàn)，甚至出現(xiàn)比較嚴(yán)重的癲癇發(fā)作；但所有癥狀在72小時(shí)內(nèi)自發(fā)消退，在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)一步的并發(fā)癥。有推測(cè)發(fā)燒和嘔吐可能與全身麻醉有關(guān)。

（2）腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微注射

在MSC治療腦癱的臨床研究中，研究者評(píng)價(jià)了鞘內(nèi)注射聯(lián)合腦實(shí)質(zhì)微注射MSC治療腦癱的可行性和有效性。在這個(gè)臨床研究中，自體骨髓MSC在體外培養(yǎng)至4-5代，每次注射使用2X107的MSC劑量；所有患者均接受鞘內(nèi)MSC，但年齡較大或頭顱較大的患者（5歲或頭圍50 cm或更大），先接受2次鞘內(nèi)注射，再進(jìn)行立體定向手術(shù)接受了腦實(shí)質(zhì)內(nèi)MSC微注射治療；所有患者的總運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分均有不同程度的提高，但腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微注射并未帶來(lái)額外的益處。研究者只是觀察到短暫的低溫和傷口疼痛，但沒(méi)有更嚴(yán)重的不良事件。

骨髓MSC在大腦缺血區(qū)域周邊局部注射治療中風(fēng)（發(fā)病超過(guò)6個(gè)月）的臨床研究，共18名患者，所有患者不開(kāi)展康復(fù)治療，經(jīng)過(guò)1年的觀察和評(píng)價(jià)（ESS、NIHSS、mRS和F-M總評(píng)分和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分），各種評(píng)分得到改善；但是，所有的患者都出現(xiàn)了不同程度的由于局部注射導(dǎo)致的副作用（經(jīng)分析和MSC無(wú)關(guān)），包括頭疼、惡心嘔吐、抑郁、肌張力增高、疲勞、血糖升高、C反應(yīng)蛋白升高。

（3）氣管內(nèi)注射

早產(chǎn)兒常伴隨著支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證MSC干預(yù)早產(chǎn)兒BPD的可行性。這9名平均妊娠25.3周的早產(chǎn)兒的平均體重為793克；前3名BPD患兒的MSC劑量為1X107/kg，后6名BPD患兒的MSC劑量為2X107/kg；治療7天后，支氣管分泌液中的炎癥因子濃度明顯下降，呼吸嚴(yán)重程度評(píng)分（Respiratory Severity Score）改善明顯。

（4）結(jié)合生物支架

干細(xì)胞結(jié)合生物支架治療難治性疾病，尤其是神經(jīng)損傷性疾病，是一個(gè)新的治療手段。

南京鼓樓醫(yī)院開(kāi)展臨床研究，MSC結(jié)合膠原支架進(jìn)行子宮內(nèi)移植，治療子宮腔黏連，30個(gè)月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕婦順利產(chǎn)下寶寶，1名孕婦懷孕3個(gè)月，1名孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)。

最佳劑量

MSC的最佳劑量取決于不同的疾病和嚴(yán)重程度以及輸入途徑。

在MSC的臨床研究和應(yīng)用中，細(xì)胞劑量可能屬于最無(wú)厘頭的和最體現(xiàn)不出科學(xué)性的一個(gè)環(huán)節(jié)了，即使有一些臨床研究涉及劑量爬坡實(shí)驗(yàn)，但也不是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。

由于MSC和傳統(tǒng)藥物的特性差異巨大，具體表現(xiàn)至少有2點(diǎn)。

①在MSC進(jìn)入體內(nèi)后，不符合傳統(tǒng)藥物典型的分布和代謝模型；傳統(tǒng)藥物屬于被動(dòng)分布，而MSC具有主動(dòng)趨化到損傷部位的功能，MSC在健康機(jī)體和疾病機(jī)體的體內(nèi)分布也不一樣。

②傳統(tǒng)藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)需要多次給藥維持穩(wěn)定的血藥濃度，而MSC的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常常是單次注射，以至于MSC的臨床研究也常常采取1次注射的方案。實(shí)際上，MSC的單次注射并不能取得良好的穩(wěn)定的長(zhǎng)期的治療效果，即使短期內(nèi)有明顯改善。

在目前的臨床研究中，MSC的使用劑量范圍非常大，每名患者使用的MSC細(xì)胞數(shù)從四千萬(wàn)個(gè)MSC到上億個(gè)MSC不等。

局部介入的治療方式，最低的劑量出現(xiàn)在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中，韓國(guó)和法國(guó)各一項(xiàng)臨床研究用量為4500多個(gè)MSC。介入治療最高的劑量出現(xiàn)在中國(guó)的一項(xiàng)臨床研究，為MSC治療糖尿病肢體大皰病，細(xì)胞用量為8.6億；第二高劑量為2億個(gè)MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超過(guò)1億的臨床研究還有：1.2億MSC治療克隆氏病腸瘺、1億MSC關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的、1億MSC治療缺血性心肌病。

靜脈輸入的細(xì)胞劑量相對(duì)比較穩(wěn)定，常常采用每公斤體重?cái)?shù)百萬(wàn)級(jí)的MSC，即（1-10）x106/kg。靜脈輸入最高的劑量為與造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞共移植的10x106/kg，按照60公斤的體重，那也是需要6億個(gè)MSC了；還有治療GVHD的8x106/kg[15,16]。靜脈輸入最低的劑量出現(xiàn)在MSC和造血干細(xì)胞共移植的臨床實(shí)驗(yàn)中，為0.3x105/kg。 雖然有專家認(rèn)為5x106/kg和8x106/kg為高劑量，但是目前尚未對(duì)何種劑量定義為“高劑量”進(jìn)行討論和證明。

如果把MSC看作為“藥品”，那么肯定存在一個(gè)范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)，劑量越高效果越好；然后達(dá)到一個(gè)飽和劑量后，繼續(xù)提高細(xì)胞劑量，并不能帶來(lái)更多的療效，反而可能帶來(lái)一些不良反應(yīng)。

治療時(shí)機(jī)

MSC輸入的時(shí)間也很重要： MSC應(yīng)該是預(yù)防還是治療？

MSC促進(jìn)糖尿病足的愈合，而且潰瘍面的愈合并不伴隨著疤痕組織的增生，這提示MSC能抑制疤痕組織增生，不僅適用于皮膚創(chuàng)傷的治療（包括整形外科），還適用于開(kāi)創(chuàng)性手術(shù)預(yù)防術(shù)后疤痕增生，比如最常見(jiàn)的腹腔術(shù)后腸粘連。需要注意的是，MSC的應(yīng)用時(shí)機(jī)，因?yàn)镸SC并不能消除疤痕組織，只是預(yù)防疤痕組織的出現(xiàn)。

細(xì)胞類藥物和傳統(tǒng)化學(xué)藥物非常不同的一點(diǎn)，那就是細(xì)胞是活的，而化學(xué)藥物是死的。MSC作為活的細(xì)胞，進(jìn)入到機(jī)體，必定會(huì)與機(jī)體內(nèi)的微環(huán)境相互作用。

在病理狀態(tài)下，缺血缺氧微環(huán)境有利于MSC分泌更多的生長(zhǎng)因子，而且炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進(jìn)MSC分泌細(xì)胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是總體來(lái)講，炎癥環(huán)境對(duì)MSC的影響是弊大于利。因?yàn)檠装Y因子同樣能導(dǎo)致MSC死亡，炎癥環(huán)境還能提高M(jìn)SC的HLA-DR（MHC II類抗原）抗原的表達(dá)，增強(qiáng)了MSC的免疫原性，被免疫細(xì)胞所識(shí)別，加速了MSC的清除。

間充質(zhì) 干細(xì)胞（MSC）的主要來(lái)源有新生兒的臍帶、胎盤(pán)以及成人的脂肪。由于沒(méi)有免疫排斥、增殖和分化能力強(qiáng)，成為再生醫(yī)學(xué)的“希望之星”，在疾病治療和損傷修復(fù)上扮演越來(lái)越重要的角色。

MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促進(jìn)機(jī)體組織器官的修復(fù)功能、促進(jìn)血管新生/再生、支持造血干細(xì)胞的增殖和分化等，因而MSC的臨床適應(yīng)癥比較廣。

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