肝細(xì)胞癌（HCC）是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。目前，肝移植、手術(shù)切除和消融是最佳治療選擇，但大多數(shù)患者并不適合這些治療方法。因此，局部治療，如經(jīng)動(dòng)脈栓塞（TAE）和經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）也是不錯(cuò)的手段。TAE和TACE通過(guò)阻塞肝動(dòng)脈來(lái)限制腫瘤生長(zhǎng)，但復(fù)發(fā)率仍然很高。因此，急需提高動(dòng)脈內(nèi)治療的效果。

Warburg效應(yīng)使癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境下生長(zhǎng)

研究發(fā)現(xiàn)，HCC在缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下具有生存的適應(yīng)機(jī)制。其中之一是“Warburg效應(yīng)”，即即使在無(wú)氧氣存在下，癌癥細(xì)胞也能夠以糖酵解方式產(chǎn)生能量。通過(guò)這種適應(yīng)，HCC可以在缺氧條件下存活并快速生長(zhǎng)。近年來(lái)，科學(xué)家們通過(guò)研究“Warburg效應(yīng)”，開(kāi)發(fā)了一些針對(duì)糖酵解的藥物。本文將依次介紹這些藥物，并討論當(dāng)前的研究進(jìn)展。Warburg效應(yīng)是指癌細(xì)胞與正常細(xì)胞在能量產(chǎn)生途徑上的差異。正常細(xì)胞通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)作為能量來(lái)源，而癌細(xì)胞則更傾向于通過(guò)糖酵解產(chǎn)生能量。糖酵解是一種低效的能量產(chǎn)生方式，每分子葡萄糖只能產(chǎn)生2個(gè)ATP分子。然而，癌細(xì)胞通過(guò)提高糖酵解速率并加速葡萄糖攝取，能夠產(chǎn)生更多的ATP，以滿足其快速增殖和轉(zhuǎn)移的需求。由于癌細(xì)胞高度依賴糖酵解產(chǎn)生能量，因此，研究人員將糖酵解作為癌癥治療的一個(gè)重要方向，尋找針對(duì)糖酵解的藥物治療策略。通過(guò)針對(duì)糖酵解途徑的抑制，可以阻斷癌細(xì)胞的能量供應(yīng)，并有可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的選擇性死亡，同時(shí)保護(hù)周圍正常細(xì)胞。一些研究表明，限制癌細(xì)胞的糖酵解代謝可以減緩腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和治療耐藥性的發(fā)展。因此，研究糖酵解途徑的調(diào)控機(jī)制，尋找能夠干擾癌細(xì)胞糖酵解的藥物，對(duì)于癌癥治療具有重要意義。

糖酵解示意圖

HCC的微環(huán)境促進(jìn)糖酵解

HCC常見(jiàn)于肝硬化的肝臟中。肝損傷導(dǎo)致纖維化取代正常肝組織，破壞肝結(jié)構(gòu)，引起肝硬化。纖維化改變損害血液供應(yīng)，導(dǎo)致肝臟慢性缺氧。缺氧激活HIF-1轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)HCC適應(yīng)缺氧起重要作用。HIF-1α與HIF-1β結(jié)合形成HIF-1，促進(jìn)血管生成、糖酵解和乳酸產(chǎn)生。缺氧刺激多種生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，如VEGF、PDGF和IGF，促進(jìn)血管生成。HIF-1上調(diào)GLUT1和關(guān)鍵酵解酶，增加乳酸生成，形成酸性微環(huán)境。HCC分化程度越低，越依賴糖酵解，越具侵襲性且導(dǎo)致不良預(yù)后。

TACE在導(dǎo)致缺氧的同時(shí)引發(fā)糖酵解

動(dòng)脈栓塞對(duì)HCC微環(huán)境的影響：動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致缺氧，使糖酵解增加，產(chǎn)生酸性微環(huán)境，保護(hù)HCC免受葡萄糖饑餓。缺氧刺激VEGF、PDGF和IGF的合成，引發(fā)存活HCC細(xì)胞靜止并依賴自噬，在HCC治療中具有雙重作用。

當(dāng)前有希望用于癌癥治療的抗糖酵解藥物

癌細(xì)胞在高度依賴糖酵解之前上調(diào)糖酵解，研究揭示了腫瘤適應(yīng)機(jī)制，進(jìn)而開(kāi)發(fā)了一些有希望的抗糖酵解藥物，主要集中在葡萄糖攝取和糖酵解酶。

在不同癌細(xì)胞中顯示出毒性作用的抗糖酵解藥物

靶向葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）廣泛分布于細(xì)胞表面，包括GLUT-1至12等多種類型。靶向這些蛋白可以剝奪癌細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)?？梢岳肎LUT-1抗體、利托那韋、BAY-876、fasentin、銀皮素、水飛薊、槲皮素和鈉-葡萄糖鏈接轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。GLUT-1抗體可以阻斷GLUT-1，對(duì)乳腺癌、肺癌和頭頸部腫瘤等多種惡性腫瘤表達(dá)的GLUT-1具有抑制作用。使用抗GLUT-1抗體可以顯著抑制非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌細(xì)胞系的增殖，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。此外，這些抗體還可以增強(qiáng)多種化療藥物的細(xì)胞毒性效果。利托那韋是一種蛋白酶抑制劑，用于治療HIV和COVID-19。利托那韋可以阻斷GLUT-4，在多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性作用。BAY-876是一種能夠抑制GLUT1的受體的拮抗劑。雖然BAY-876具有強(qiáng)大的抑制作用，但其臨床應(yīng)用面臨著吸收不足、藥物分布受限等問(wèn)題。研究人員制備了微晶版的BAY-876，并在HCC模型中測(cè)試了其持續(xù)釋放和抗腫瘤活性，為晚期HCC治療提供了一種有希望的選擇。Fasentin是一種小分子化合物，可以與GLUT-1特定的胞內(nèi)通道部分相互作用并阻斷其功能。關(guān)于fasentin的細(xì)胞毒性作用的數(shù)據(jù)有限。銀皮素、水飛薊和槲皮素是從天然產(chǎn)物中提取的化合物，具有抑制GLUT的作用。銀皮素可以阻斷GLUT2并誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡，同時(shí)還增強(qiáng)了富馬酸鎂的細(xì)胞毒作用。水飛薊可以抑制HCC的生長(zhǎng)，而槲皮素可以阻斷GLUT-1并誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡。靶向糖酵解酶：糖酵解涉及多種酶，如己糖激酶、GAPDH、LDH、PHK和PF。2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）是一種葡萄糖類似物，作為潛在的治療癌癥的藥物，已經(jīng)展示了潛在的效果。2-DG通過(guò)與GLUT1競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖攝取，同時(shí)也破壞了己糖激酶。研究表明，2-DG治療后可減少HCC等癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。但是，2-DG會(huì)導(dǎo)致低血糖癥狀，這是2-DG單藥治療的主要限制之一。在前列腺癌和腦膠質(zhì)瘤中。2-DG與多西他賽等化療藥物聯(lián)合使用時(shí)耐受性良好。對(duì)于腦腫瘤患者，2-DG聯(lián)合放射治療能夠增強(qiáng)腫瘤壞死，保護(hù)正常腦組織。二氯乙酸（DCA）抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）并逆轉(zhuǎn)了糖酵解表型，將細(xì)胞從糖酵解切換到氧化磷酸化。DCA已在先天性疾病和腫瘤治療中作為抗糖酵解藥物進(jìn)行了研究。高劑量DCA會(huì)觀察到不良反應(yīng)，但與其他藥物結(jié)合使用時(shí)，DCA顯示出有希望的結(jié)果。將DCA與其他藥物結(jié)合使用，利用其代謝和凋亡效應(yīng)，能夠增加細(xì)胞毒性且不增加毒副作用。有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼和DCA的聯(lián)合治療減少了肝細(xì)胞癌（HCC）的耐藥性。此外，DCA還可以增強(qiáng)多柔比星的療效并抑制腫瘤生長(zhǎng)。一種稱為3-溴丙酮酸（3-BrPA）的代謝抑制劑是丙酮酸的鹵代衍生物，由于其顯著的抗腫瘤作用和低毒性特征，最近引起了極大的關(guān)注。3-BrPA作為一種有效抑制糖酵解并阻礙ATP產(chǎn)生的藥物，可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡。3-BrPA通過(guò)抑制GAPDH的活性，干擾其關(guān)鍵酶活性，從而消耗細(xì)胞內(nèi)能量。此藥物具有良好的腫瘤靶向性并在肝癌治療中顯示出潛力。3-BrPA通過(guò)影響能量代謝、干擾氧化還原平衡和誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激的綜合作用，具備較強(qiáng)的抗腫瘤效果。聯(lián)合使用3-BrPA與其他藥物可能進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。該藥物的局部給藥在圖像引導(dǎo)下顯示出顯著的療效，并能有效消滅肝癌腫瘤。布美他尼（BU）是一種快速起效、短暫作用的袢利尿劑，通過(guò)干擾腎臟cAMP和/或抑制鈉-鉀ATP酶泵來(lái)發(fā)揮作用。它阻斷了氯離子的主動(dòng)重吸收，并對(duì)碳酸酐酶IX（CAIX）和XII（CAXII）產(chǎn)生抑制作用，阻止氯離子進(jìn)入癌細(xì)胞。這導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)pH降低，抑制磷酸果糖激酶（PFK1）的活性。布美他尼在大鼠肝細(xì)胞癌模型中顯示出顯著的抗腫瘤效果，尤其在與肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，腫瘤體積減小幅度更大。目前已有一項(xiàng)正進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，評(píng)估布美他尼與肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合治療對(duì)不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者的療效。

總結(jié)

抗糖酵解藥物與局部治療方法的結(jié)合有潛力降低化療或放療的毒性，并提高現(xiàn)有治療的療效。盡管單藥治療的效果不佳，但局部給藥可以提供高劑量的藥物而不產(chǎn)生系統(tǒng)性毒性。與其他治療選擇的聯(lián)合應(yīng)用已被證明可以提高療效，并減少藥物劑量的使用。此外，一些抗糖酵解藥物還可以增加腫瘤對(duì)放療的敏感性。

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