腫瘤的生長(zhǎng)和生存依賴于宿主提供的營(yíng)養(yǎng)。改變宿主的飲食可以改變腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，這可能是抑制腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)有前途的策略。通過改變飲食可以限制腫瘤特定的營(yíng)養(yǎng)需求，改變某些針對(duì)腫瘤代謝脆弱性的營(yíng)養(yǎng)素，或者增強(qiáng)抗癌藥物的細(xì)胞毒性。最近的研究表明，通過飲食調(diào)整可以加強(qiáng)癌癥治療的效果。Naama Kanarek等在《Nature》上發(fā)表了題為《Dietary modificationsfor enhanced cancer therapy》的綜述，系統(tǒng)闡述了這一領(lǐng)域?，F(xiàn)簡(jiǎn)介如下：

通過調(diào)整飲食方案來加強(qiáng)癌癥治療是一種非常實(shí)用的方法，正受到越來越多的關(guān)注。飲食決定了血漿中營(yíng)養(yǎng)素的可用性，因此決定了包括癌細(xì)胞在內(nèi)的體內(nèi)細(xì)胞的代謝微環(huán)境。調(diào)整癌細(xì)胞的代謝環(huán)境可以改變其代謝活性，影響其藥物敏感性、增殖率和代謝需求。此外，飲食還通過影響致癌信號(hào)密切相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)感知途徑來決定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

調(diào)整飲食可以通過多種機(jī)制增強(qiáng)癌癥治療：加強(qiáng)抗癌藥物治療，抗腫瘤免疫反應(yīng)激活，癌癥特異性毒性和腫瘤饑餓。本文主要討論了一些營(yíng)養(yǎng)素的飲食限制，包括葡萄糖、果糖和氨基酸，并描述了這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)細(xì)胞代謝的影響及其與信號(hào)通路的相互作用。并且概述了其他飲食干預(yù)，如營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的藥理學(xué)消耗是如何用于癌癥治療的。最后，我們對(duì)未來針對(duì)特定患者的飲食和治療組合的潛力提出了展望。

營(yíng)養(yǎng)素的飲食限制  

臨床前研究表明，一些營(yíng)養(yǎng)素的飲食限制是增強(qiáng)癌癥療效的良好靶點(diǎn)，一些營(yíng)養(yǎng)素的飲食限制策略可能有益于抑制腫瘤進(jìn)展。飲食限制主要有以下幾種策略：

1.禁食  

一些禁食方法已被證明可以預(yù)防小鼠的癌癥，延長(zhǎng)禁食周期與化療的聯(lián)合治療方案顯著改善了乳腺癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的小鼠異種種植模型對(duì)治療的反應(yīng)。禁食抑制腫瘤進(jìn)展的主要機(jī)制可能是通過降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）的全身水平，但仍需要基因或藥物試驗(yàn)來進(jìn)一步其分子機(jī)制。另一種由周期性低熱量和低蛋白方案組成的模擬限制飲食，其效果與長(zhǎng)期禁食相似。由于癌癥患者通常比健康人更虛弱，這種飲食可能優(yōu)于劇烈延長(zhǎng)禁食方案，因?yàn)樗菀鬃袷兀⑶铱赡懿粫?huì)像延長(zhǎng)禁食那樣損害患者的健康。

下面我們將討論不太苛刻的飲食，如限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸如何影響癌癥的發(fā)展或?qū)χ委煹姆磻?yīng)，并為適當(dāng)?shù)陌┌Y病例介紹更可行的飲食

2.葡萄糖限制  

葡萄糖是能源和生物質(zhì)能生產(chǎn)的來源，被腫瘤細(xì)胞大量消耗以支持其生長(zhǎng)。

葡萄糖有很多致癌機(jī)制：首先，葡萄糖是能量產(chǎn)生和維持腫瘤細(xì)胞高增殖率的生物分子合成的來源。它參與三羧酸循環(huán)（TCA）產(chǎn)生ATP，這對(duì)于細(xì)胞能量平衡至關(guān)重要；葡萄糖還是合成核苷酸所必需的；葡萄糖和谷氨酰胺共同維持細(xì)胞的氧化還原平衡。此外，飲食攝入葡萄糖導(dǎo)致胰島素的分泌，而胰島素是明確的致癌信號(hào)因子。

葡萄糖為腫瘤細(xì)胞中增強(qiáng)的幾種合成代謝途徑提供營(yíng)養(yǎng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的高增殖率至關(guān)重要，如下圖所示，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的大部分葡萄糖進(jìn)行糖酵解和丙酮酸合成，其中一小部分丙酮酸通過乙酰輔酶A進(jìn)入到TCA，用于腫瘤中ATP的生成。腫瘤細(xì)胞傾向于使用葡萄糖來積累生物量，而不是生產(chǎn)能量，這被稱為Warburg效應(yīng)。這也說明了腫瘤細(xì)胞重組了其代謝程序，以滿足其特定的代謝需求。 

葡萄糖、胰島素、致癌基因之間的機(jī)制聯(lián)系如下：飲食中葡萄糖的攝入會(huì)引起胰島素的增加，胰島素主要通過增加骨骼肌和肝臟對(duì)葡萄糖的攝取來降低血葡萄糖的水平，然而，腫瘤細(xì)胞同樣能感知胰島素，通過表達(dá)胰島素受體，激活下游的PI3K信號(hào)通路。PI3K異常激活是癌癥的特征，通過促進(jìn)細(xì)胞周期、生存、合成代謝等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。PI3K通路是通過激活PI3KCA和AKT激酶基因組的突變和抑制腫瘤抑制因子PTEN驅(qū)動(dòng)的。通過胰島素或突變激活PI3K信號(hào)通路，激活mTORC1，從而減少自噬、增加合成代謝過程、增殖和能量累積。

因此，限制葡萄糖對(duì)癌癥治療有益。許多實(shí)驗(yàn)室研究了限制葡萄糖的飲食策略對(duì)癌癥治療的影響。由于熱量限制的策略很難遵守，并可能會(huì)影響患者的身體狀況。也許一個(gè)更好的策略是低葡萄糖但熱量正常的飲食（等熱量飲食），如生酮飲食。機(jī)制上，生酮飲食可以減少胰島素分泌，從而降低促進(jìn)增殖的PI3K和mTORC1信號(hào)通路的活性，也可能增加腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激。

小鼠腫瘤模型的研究數(shù)據(jù)表明，葡萄糖限制在PI3K通路突變的腫瘤中抑制腫瘤生長(zhǎng)效果較差。且在未突變PI3K腫瘤中，PI3K抑制劑竟然無效，因?yàn)榇嬖诖鷥斝缘囊葝u素分泌，在小鼠模型中，血胰島素水平在抑制胰島素-PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的數(shù)小時(shí)內(nèi)增加，導(dǎo)致了葡萄糖攝取的增加和腫瘤對(duì)致癌PI3K信號(hào)通路的激活，從而消除了該抑制劑的抗癌作用。

因此，飲食和藥理抑制胰島素的結(jié)合可能是抑制腫瘤生長(zhǎng)的一種更為有效的方法。小鼠模型中，生酮飲食聯(lián)合PI3K抑制劑的聯(lián)合方法通過mTOR減少了促腫瘤信號(hào)，增強(qiáng)了腫瘤抑制，提高了荷瘤小鼠的生存率。

一些臨床研究已經(jīng)顯示出生酮飲食的對(duì)癌癥患者的潛在益處，通過生酮飲食限制葡萄糖可以改善腫瘤患者的預(yù)后，并且在特定類型的晚期腫瘤患者中是可行的，為以后進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

3.果糖限制的潛在益處  

近來關(guān)于果糖在癌癥進(jìn)展中的作用的研究越來越多。癌細(xì)胞可以利用果糖作為能量來源，許多類型的癌癥通過上調(diào)果糖特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT5 轉(zhuǎn)運(yùn)大量的果糖。在體外和動(dòng)物模型中，GLUT5沉默對(duì)癌癥進(jìn)展的抑制作用強(qiáng)調(diào)了腫瘤對(duì)果糖作為能源的依賴性。但如果大量食用果糖，腸道吸收果糖的能力會(huì)飽和，這時(shí)果糖在肝臟積累。到達(dá)肝臟的果糖會(huì)增加脂質(zhì)合成，血液中甘油三酯增加，造成脂肪肝、二型糖尿病和肥胖癥。實(shí)驗(yàn)表明，即使長(zhǎng)期攝入中等劑量的果糖也會(huì)增加Apc-/-小鼠模型的結(jié)直腸癌發(fā)病率，中等劑量的果糖足以激活腸道腫瘤的糖酵解，并誘導(dǎo)脂肪酸合成和腫瘤生長(zhǎng)。

4.氨基酸剝奪  

大多數(shù)“非必需”氨基酸是腫瘤細(xì)胞各種合成代謝過程中的必需氨基酸，特定氨基酸的剝奪往往會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性。然而通過飲食難以實(shí)現(xiàn)特定氨基酸的剝奪，反而會(huì)影響其他必需氨基酸的濃度，本文只關(guān)注特定氨基酸在腫瘤代謝中的獨(dú)特代謝功能，及其在飲食剝奪中的潛在益處。

蛋氨酸既是翻譯的關(guān)鍵需求，又是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）代謝的底物，因此對(duì)SAM依賴的下游甲基化反應(yīng)非常重要。充足的SAM對(duì)于激活mTORC1是必需的，而mTORC1是主要促增殖致癌信號(hào)通路的效應(yīng)激酶。

癌細(xì)胞的生長(zhǎng)需要高水平的蛋氨酸，蛋氨酸限制加強(qiáng)癌癥治療的潛力已在包括肉瘤在內(nèi)的各種小鼠模型和癌癥類型中得到證實(shí)。近來有研究表明，人體蛋氨酸限制與蛋氨酸缺失的荷瘤小鼠會(huì)產(chǎn)生類似的代謝變化，包括抑制單碳代謝和核苷酸合成。這些結(jié)果表明，蛋氨酸限制可能抑制腫瘤患者的腫瘤進(jìn)展，并且具有預(yù)防癌癥的前景。

絲氨酸被認(rèn)為是一種非必需氨基酸，因?yàn)樗梢杂善咸烟腔蚋拾彼嶂袕念^合成，如下圖。然而，癌細(xì)胞的高增殖率依賴于外源性絲氨酸來支持，是一種癌癥特異性的必需氨基酸。 

絲氨酸參與了幾個(gè)重要的代謝過程，包括核苷酸合成、氧化應(yīng)激反應(yīng)和TCA循環(huán)。膳食剝奪絲氨酸可能會(huì)增強(qiáng)葡萄糖和甘氨酸途徑的絲氨酸合成。一般來說，葡萄糖途徑的絲氨酸合成途徑對(duì)癌細(xì)胞有害，因?yàn)樗龑?dǎo)糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油酯（3-PG）遠(yuǎn)離糖酵解的完成，從而減少能量產(chǎn)生。而由甘氨酸途徑合成絲氨酸亦對(duì)癌細(xì)胞有害，因?yàn)樯婕暗絾翁即x酶絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶(SHMT)方向性的逆轉(zhuǎn)。SHMT將甘氨酸轉(zhuǎn)化為絲氨酸阻止了有效的核苷酸合成，降低了絲氨酸缺失細(xì)胞的增殖速率。因此，通過絲氨酸剝奪誘導(dǎo)絲氨酸合成，可能減緩腫瘤進(jìn)展，是一種很有前途的策略。而且已有研究表明，絲氨酸剝奪在不同的體內(nèi)、遺傳背景和腫瘤類型中具有抗腫瘤作用。

絲氨酸剝奪也可以通過線粒體復(fù)合物I抑制劑二甲雙胍（或苯甲雙胍）來增強(qiáng)癌癥治療。正常情況下，細(xì)胞對(duì)二甲雙胍介導(dǎo)的氧化磷酸化減少的反應(yīng)是通過增加葡萄糖消耗和糖酵解。然而，缺乏絲氨酸的細(xì)胞不能誘導(dǎo)糖酵解通量的代償性增加，因此不能產(chǎn)生其生存所需的能量。小鼠腸道腫瘤研究表明，相較于單獨(dú)應(yīng)用一種方法，二者的聯(lián)合應(yīng)可以顯著抑制腫瘤進(jìn)展。因此，飲食剝奪絲氨酸抑制腫瘤進(jìn)展是很有前景的。

補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素  

與剝奪基本營(yíng)養(yǎng)素不同，在飲食中補(bǔ)充重要營(yíng)養(yǎng)素，對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性毒性或與抗癌治療協(xié)同，可作為既定療法的補(bǔ)充。

組氨酸降解途徑的通量可以改變癌細(xì)胞對(duì)常用化療藥物甲氨蝶呤的反應(yīng)。組氨酸降解途徑消耗四氫葉酸（THF），而THF是核苷酸合成所必需的酶輔因子，甲氨蝶呤以其為靶點(diǎn)，因此是甲氨蝶呤處理細(xì)胞中的限制性代謝物。組氨酸降解途徑與必需的核苷酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)限制THF的數(shù)量。因此，飲食介導(dǎo)的通過組氨酸降解途徑的通量增加會(huì)降低THF的利用率，從頭合成核苷酸和癌細(xì)胞存活率。這種飲食調(diào)整是非?？尚械模?yàn)樗婕把a(bǔ)充一種氨基酸，病人更容易遵守。

甘露糖是一種單糖，可通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，但其下游代謝物-甘露糖-6-磷酸-在細(xì)胞內(nèi)積聚，而不是促進(jìn)能量的產(chǎn)生。因?yàn)楦事短鞘怯赏瑯拥拿复x葡萄糖，它干擾葡萄糖代謝和抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在胰腺癌來源的異種移植物中，由于飲食中補(bǔ)充甘露糖導(dǎo)致的糖代謝紊亂使癌細(xì)胞對(duì)化療誘導(dǎo)的凋亡更敏感，如順鉑和阿霉素所示。腫瘤特異性抑制作用源于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)。因此，補(bǔ)充甘露糖是提高癌癥治療反應(yīng)，且相對(duì)安全和易于管理的一種方法。

營(yíng)養(yǎng)素藥理耗竭  

大多數(shù)健康細(xì)胞非必需的營(yíng)養(yǎng)素對(duì)于癌細(xì)胞是必需的，因此癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)營(yíng)養(yǎng)不良，這表明癌細(xì)胞的脆弱性。結(jié)合飲食限制和藥理學(xué)靶向這些選擇性必需營(yíng)養(yǎng)素，可能輔助這些營(yíng)養(yǎng)素的耗竭，產(chǎn)生更好的癌癥治療反應(yīng)。

天冬酰胺對(duì)幾種合成代謝途徑都很重要，因?yàn)樗洚?dāng)氨基酸交換因子（主要是絲氨酸、精氨酸和組氨酸）和促進(jìn)轉(zhuǎn)移的代謝物。降低白血病患者血漿中的天冬酰胺水平已被證明可以提高生存率。L-天冬酰胺酶對(duì)天冬酰胺的還原表明了天冬酰胺在腫瘤生長(zhǎng)中的關(guān)鍵作用，及其在飲食限制的潛在療效。

精氨酸 靜止細(xì)胞可以由瓜氨酸合成精氨酸（作為尿素循環(huán)的一部分），但一些黑色素瘤和肝細(xì)胞或前列腺癌由于精氨酸琥珀酸合成酶1(ASS1)的沉默而成為精氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型。鑒于癌細(xì)胞的這種精氨酸依賴性，可通過飲食中對(duì)精氨酸的剝奪或通過精氨酸降解酶精氨酸脫亞胺酶(ADI)來靶向處理。黑色素瘤和肝細(xì)胞癌的臨床前模型，以及肝細(xì)胞癌患者的臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出ADI可以通過精氨酸的消耗抑制腫瘤進(jìn)展。

胱氨酸在維持細(xì)胞氧化還原平衡方面有重要作用，因?yàn)樗前腚装彼岬那绑w，也是抗氧化谷胱甘肽（GSH）的組成部分。三種荷瘤小鼠模型：EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型、前列腺癌異種移植模型和一種遺傳性白血?。═CL1-Tg：Trp53-/-），均已證明胱氨酸剝奪可以抑制腫瘤生長(zhǎng)并提高存活率。同時(shí)，通過飲食限制，系統(tǒng)性消耗胱氨酸也可以獲得類似的結(jié)果。

葉酸是核苷酸合成所必需的?？焖僭鲋车募?xì)胞，如腸細(xì)胞、造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，消耗大量葉酸來滿足它們對(duì)DNA復(fù)制和基因表達(dá)所需的新合成核苷酸的需求。抗葉酸治療靶向腫瘤代謝病抑制核苷酸的合成。如今，抗葉酸的藥物甲氨蝶呤是治療兒童白血病的標(biāo)準(zhǔn)藥物，也用于治療其他類型的癌癥，主要是血液腫瘤。抗葉酸的癌癥治療通常是藥理學(xué)的，還難以估計(jì)飲食限制葉酸對(duì)腫瘤的抑制作用。

其他潛在的營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)  

還有更多的營(yíng)養(yǎng)素，主要包括谷氨酰胺和谷氨酸、天門冬氨酸以及脂肪酸，它們是癌細(xì)胞高增殖率所必需的；然而，目前尚不清楚飲食限制這些營(yíng)養(yǎng)素是否會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)，以及是否安全可行。

“論腫道麻”述評(píng)

盡管本文回顧的許多飲食調(diào)整策略顯示出明顯的臨床前益處，并且某些在臨床試驗(yàn)中已顯示出前景，但仍沒有明確的指南或推薦的方案。在飲食調(diào)整成為癌癥治療的常用方法之前，必須完成更多的臨床工作和臨床前研究，重點(diǎn)是了解飲食調(diào)整如何在體內(nèi)抑制癌癥。

不同類型的腫瘤在其代謝活性、首選能源和營(yíng)養(yǎng)依賴性各有不同，不同的藥物與飲食調(diào)整相結(jié)合也可能會(huì)產(chǎn)生不同的效果。此外，飲食的改變不會(huì)均衡地改變所有組織和腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)水平，因此腫瘤的位置對(duì)飲食調(diào)整的效果也有重要影響。與新藥物聯(lián)合應(yīng)用類似，藥物治療和飲食調(diào)整的聯(lián)合策略必須針對(duì)腫瘤的類型、部位和分級(jí)進(jìn)行調(diào)整并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，才可能找出最佳方案。

鑒于目前的研究發(fā)現(xiàn)，作者提出的結(jié)論是致力于對(duì)飲食干預(yù)措施應(yīng)盡快驗(yàn)證其治療效果。其中包括減少葡萄糖攝入，并且需要補(bǔ)充特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因?yàn)樗鼈兪墙?jīng)過臨床評(píng)估，是可行且安全的，對(duì)患者有益的飲食方案。作者希望將來的研究會(huì)更多地關(guān)注飲食調(diào)整增強(qiáng)腫瘤治療的反應(yīng)性，以期在這個(gè)方向上的努力促進(jìn)腫瘤治療方式的轉(zhuǎn)變。  

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網(wǎng)址: Nature綜述：飲食調(diào)整助力癌癥治療 http://www.u1s5d6.cn/newsview51405.html