上消化道癌癥，如胃腺癌（GAC）和食管鱗癌（ESCC），是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，尤其在中國，許多患者因早期癥狀不明顯而錯過最佳治療時機(jī)，預(yù)后較差。傳統(tǒng)的一線治療方法雖然有一定效果，但對于一線治療失敗后的患者來說，二線及后續(xù)治療選擇依然有限。

2024年10月15日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院聯(lián)合華大基因等在國際知名期刊Nature Communications發(fā)表新的臨床研究成果：

納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合鹽酸安羅替尼（Anlotinib hydrochloride）在一線治療失敗的晚期GAC和ESCC患者中，取得了顯著的療效和可控的安全性：客觀緩解率（ORR）為29.2%，疾病控制率（DCR）為64.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.0個月，中位總生存期（OS）為11.1個月，且副作用在可控范圍內(nèi)。這不僅為這些患者帶來了新的治療選擇，也為未來的臨床實踐提供了寶貴的參考。

圖源：Nature Communications

01 免疫＋抗血管，優(yōu)勢何在？

腫瘤的生長并不是孤立的，而是通過改變血管生成、抑制免疫系統(tǒng)等方式，營造有利于其發(fā)展的腫瘤微環(huán)境。這使得腫瘤可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，并通過生成異常血管獲得更多的養(yǎng)分。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是在人體內(nèi)主要負(fù)責(zé)調(diào)控血管生成和血管通透性的蛋白質(zhì)，在癌癥中經(jīng)常被過度表達(dá)?？寡苌伤幬?，如鹽酸安羅替尼（多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑），通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等多種靶點，阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤細(xì)胞所需的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散。另一方面，免疫檢查點抑制劑（抗PD-1）通過阻斷PD-1/PD-L1通路，重新激活T細(xì)胞的功能，使體內(nèi)的免疫系統(tǒng)“重啟”，對腫瘤發(fā)起攻擊。

兩者的聯(lián)合，阻止腫瘤血管的異常生長的同時，激活免疫系統(tǒng)去攻擊腫瘤。這樣的“雙管齊下”讓腫瘤更難逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和控制。

基于此機(jī)制，近年來，“免疫＋抗血管”聯(lián)合治療正在成為腫瘤治療新的臨床實踐探索方向。此前多項研究已證明：抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療在多種癌癥中，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和肝細(xì)胞癌，表現(xiàn)出良好的治療療效和可耐受的毒性反應(yīng)。

02 應(yīng)答積極，副作用可控

隨著免疫治療的快速發(fā)展，PD-1抑制劑聯(lián)合化療成為GAC和ESCC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，一線治療失敗后的二線或后續(xù)治療選擇十分有限，療效也不理想。晚期GAC和ESCC患者體能狀態(tài)較差且對細(xì)胞毒性治療的耐受性較差，亟需一種新的無化療方案作為二線或后線治療。

為了探索免疫聯(lián)合抗血管治療二線及以上GAC和ESCC的有效性和安全性，本次研究團(tuán)隊設(shè)計開展了一項前瞻性、單中心、單臂II期臨床試驗。2020年10月至2022年9月，研究團(tuán)隊招募了48名患者（包括45例GAC患者和3例ESCC患者），接受納武利尤單抗聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，評估客觀緩解率（ORR）、總生存時間（OS）、疾病控制率（DCR）。

圖注：患者的腫瘤負(fù)擔(dān)變化情況

研究結(jié)果顯示：整體ORR為29.2%，DCR為64.6%。其中在二線治療患者中，ORR為32.3%，而在≥三線治療患者中，ORR為23.5%。此外，二線治療患者的中位總生存期（mOS）為14.5個月，而三線及以上患者mOS為7.6個月。這些數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合方案在晚期GAC和ESCC二線及以上治療中表現(xiàn)出顯著的療效，尤其是在二線患者中，獲得了更長的生存期。

研究過程中，超過79%的患者僅經(jīng)歷了輕度的1-2級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。

03 揭秘治療效果的“預(yù)報員”

此外，為了探索預(yù)測GAC患者對聯(lián)合方案療效的預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)志物，研究團(tuán)隊基于臨床試驗，收集了患者腫瘤組織、血液、糞便樣本，比較了不同療效患者的分子特征。

分析發(fā)現(xiàn)，患者樣本中的生物標(biāo)志物，特別是血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），對于預(yù)測治療效果具有重要意義。對大多數(shù)胃腺癌患者的基因組分析顯示出TP53、NCOR2、LRP1B和MUC16等基因的高頻突變，并且這些突變在組織樣本和ctDNA中表現(xiàn)出高度一致性，證明ctDNA可以反映出腫瘤的基因特征。

圖注：治療前ctDNA VAF與OS的關(guān)系

圖注：治療前和疾病進(jìn)展后ctDNA VAF水平的變化

特別是，研究發(fā)現(xiàn)，治療前ctDNA變異基因頻率（ctDNA VAF）與患者的總生存期（OS）之間有顯著關(guān)聯(lián)。研究還表明，隨著疾病進(jìn)展，患者體內(nèi)的ctDNA VAF水平往往會上升。這意味著，通過持續(xù)檢測這種變異，醫(yī)生可以更好地預(yù)測患者對治療的反應(yīng)，并調(diào)整治療方案，更好地應(yīng)對疾病變化。

“本項目表明，免疫聯(lián)合抗血管治療能作為晚期二線以上胃/食管癌的治療策略，為開展大規(guī)模臨床研究提供了重要意義。未來，研究團(tuán)隊計劃在更大規(guī)模的多中心臨床試驗中進(jìn)一步驗證這一聯(lián)合治療的效果，同時也將繼續(xù)深入研究生物標(biāo)志物在預(yù)測療效中的作用，以期為患者提供更精準(zhǔn)、個性化的治療選擇?！痹撗芯康墓餐髡?、華大基因臨床科研經(jīng)理安國博士表示。

*復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院崔越宏教授、劉天舒教授，深圳華大基因股份有限公司靳大衛(wèi)為該論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吳菁博士、張世龍博士和于珊博士，深圳華大基因股份有限公司安國博士為論文共同第一作者。深圳華大基因股份有限公司吳逵研究員對項目給出建議。

*該項目的設(shè)計和實施嚴(yán)格遵照倫理規(guī)范開展，相關(guān)數(shù)據(jù)已完成中國人類遺傳資源信息開放使用備案。本項臨床試驗OASIS，注冊編號NCT04503967。

參考文獻(xiàn)：

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[3] Diaz Jr, L. A., Bardelli, A. "Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA." Journal of Clinical Oncology 32.6 (2014): 579-586.

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