傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)模型多是基于“10年風(fēng)險(xiǎn)”，但這項(xiàng)研究相當(dāng)于評(píng)估了女性的“余生風(fēng)險(xiǎn)”。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高敏C反應(yīng)蛋白和脂蛋白（a) 是反映心血管健康情況的重要指標(biāo)，它們常出現(xiàn)在體檢報(bào)告單上，若出現(xiàn)異常，則提示未來發(fā)生心肌病、冠心病等的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨之增加。

在上個(gè)月倫敦召開的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2024）上，研究人員公布了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)30年的隨訪研究結(jié)果，顯示這3個(gè)指標(biāo)能獨(dú)立預(yù)測(cè)女性30年后發(fā)生心臟病、中風(fēng)等重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，還就風(fēng)險(xiǎn)增加值給出了具體數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究也同步刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首頁(yè)。

根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2023》推算，我國(guó)現(xiàn)有心血管病患病人數(shù)3.3億。除了常見的LDL-C，研究顯示過高的脂蛋白（a）也將獨(dú)立產(chǎn)生危害。但目前沒有任何針對(duì)性的治療方式可以降低脂蛋白（a）水平，幾款藥物的研發(fā)仍在推進(jìn)之中。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，此次研究的隨訪時(shí)間長(zhǎng)，樣本量大，“傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)模型多是基于‘10年風(fēng)險(xiǎn)’，但這項(xiàng)研究從中年期開始持續(xù)了30年，相當(dāng)于是評(píng)估了女性的‘余生風(fēng)險(xiǎn)’?！?/p>

有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有20%以上的成年人群LDL-C超過了130mg/dL，不達(dá)標(biāo)。LDC-C俗稱“壞膽固醇”，它容易在血管壁上形成斑塊引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生。近年來，LDL-C異?；疾÷视忻黠@的年輕化趨勢(shì)。

而高敏C反應(yīng)蛋白、脂蛋白（a) 和生活方式等的關(guān)聯(lián)性則較弱，其中脂蛋白（a) 主要和遺傳因素相關(guān)，我國(guó)大約20%的人群脂蛋白（a) 偏高。

針對(duì)這3個(gè)指標(biāo)，美國(guó)哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院Paul Ridker教授在30年前就啟動(dòng)了這項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究，納入了27939 名平均年齡為 54.7 歲的女性醫(yī)護(hù)工作者，在最初對(duì)她們進(jìn)行檢測(cè)后，根據(jù)每個(gè)指標(biāo)數(shù)值的高低，劃分成了5等分。

結(jié)果顯示，30年間這些女性累積發(fā)生了 3662 起重大心血管事件。LDL-C臨床上界定的正常值是 < 3.37mmol（130 mg/d），對(duì)于LDL-C最高的20%人群（129.7mg/d ~ <150.7mg/d），30年內(nèi)出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是最低20%人群的1.36倍。

脂蛋白（a) 和高敏C反應(yīng)蛋白的正常值則一般認(rèn)為分別是不超過30mg/dl和2.5mg/dL。本次研究中，脂蛋白（a) 最高的人群（≥44.1mg/dl）30年內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的約1.33倍，高敏C反應(yīng)蛋白則為1.7倍。

如果將這3項(xiàng)指標(biāo)綜合考慮，其影響則會(huì)更加顯著。與指標(biāo)全部正常者相比，3項(xiàng)指標(biāo)水平均高的女性，發(fā)生重大心臟疾病的可能性要高近4倍，發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)也接近2倍。

“過往，臨床上常關(guān)注的是在某個(gè)單獨(dú)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，患者不同指標(biāo)的異?？赡軒淼慕】涤绊?。而這項(xiàng)研究則統(tǒng)計(jì)了30年內(nèi)相關(guān)異常指標(biāo)累積暴露的風(fēng)險(xiǎn)?！标悩E玥告訴“醫(yī)學(xué)界”。

此次研究中，參與者本就為健康素養(yǎng)較高的醫(yī)護(hù)人員，超過50%的患者都已接受了他汀降脂治療，但大量的心血管事件仍會(huì)隨時(shí)間推移而發(fā)生。

“這提示我們未來在慢病管理中，可能需要對(duì)年輕人群建立健康檔案，綜合考量不同指標(biāo)的實(shí)時(shí)情況，去預(yù)測(cè)未來心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，看是否需要早期干預(yù)，如何干預(yù)?！标悩E玥說。

事實(shí)上，尤其在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，公眾早已對(duì)包括LDL-C、甘油三酯在內(nèi)的血脂四項(xiàng)指標(biāo)的健康影響有所了解，LDL-C升高后應(yīng)盡早干預(yù)也早已成為學(xué)界共識(shí)。在藥物治療上，最早是他汀，隨后是PCK9單抗，如今“一針管半年”的基因療法類長(zhǎng)效降脂藥也廣泛應(yīng)用于臨床。

但高敏C反應(yīng)蛋白和脂蛋白（a）的管理情況則有所不同，尤其是脂蛋白（a)，它可以沉積在血管壁上，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。今年年初發(fā)表于《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》的一項(xiàng)遺傳學(xué)分析甚至顯示，脂蛋白（a）的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，大約是LDL的6.6倍。

“很早就有流行病學(xué)調(diào)查表明，脂蛋白（a）升高是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于始終缺乏特效療法，單獨(dú)控制脂蛋白（a）能降低多少風(fēng)險(xiǎn)？一直缺乏高質(zhì)量的證據(jù)?！标悩E玥說。

另一方面，也正是因?yàn)闆]有特效治療藥物，陳楨玥告訴“醫(yī)學(xué)界”，“過去很多醫(yī)生都不會(huì)給患者檢測(cè)脂蛋白（a)，因?yàn)榧幢惆l(fā)現(xiàn)異常，也沒有任何好的干預(yù)辦法，還要花大量時(shí)間和患者解釋，徒增患者恐慌。”

“大概也就是從近兩三年開始，脂蛋白（a）開始愈發(fā)受到醫(yī)生重視，不少患者也會(huì)主動(dòng)來咨詢。其中重要的原因在于，降脂藥研發(fā)屢屢破冰，但醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一些患者的血脂已經(jīng)控制得很好了，卻仍發(fā)生了重大心血管疾病。于是越來越多人就開始關(guān)注脂蛋白（a）這類脂質(zhì)蛋白相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。”陳楨玥說。

對(duì)患者脂蛋白（a）的管理非常考驗(yàn)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和水平，積極鍛煉，合理飲食等能在總體上降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于脂蛋白（a）主要由遺傳導(dǎo)致，改變生活方式的影響微乎其微。

而作為一線降脂藥的他汀類藥物，它在降脂的同時(shí)會(huì)升高脂蛋白（a）水平。PCK9抑制劑類藥物雖能同時(shí)降低LDL-C和脂蛋白（a)，但對(duì)脂蛋白（a）的降幅很有限（約20%），同時(shí)降低后是否有心血管獲益，并無證據(jù)。

“臨床治療中，醫(yī)生的關(guān)注點(diǎn)不是單獨(dú)的幾個(gè)指標(biāo)是否改善，而是要總體預(yù)測(cè)能否降低患者未來疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)?！标悩E玥說，以他汀為例，雖然它會(huì)部分升高脂蛋白（a)，但將帶來多大危害并不明確。而他汀降脂后的獲益卻早已經(jīng)過驗(yàn)證的，因此它依舊是一線推薦的治療藥物。

“但有些患者，LDL-C水平已經(jīng)得到控制或只是略高，脂蛋白（a）卻嚴(yán)重超標(biāo)，這時(shí)候又應(yīng)該采取何種策略？目前沒有統(tǒng)一的共識(shí)或指南去做出指導(dǎo)，這要求醫(yī)生對(duì)患者做出個(gè)性化的綜合評(píng)估?！标悩E玥表示。

雖然此次研究給出了3項(xiàng)指標(biāo)不同程度的升高分別帶來的風(fēng)險(xiǎn)具體是多少，但陳楨玥認(rèn)為，這還不足以指導(dǎo)臨床的用藥決策?！鞍ㄊ欠裼行难芗膊〖易宀∈?？種族、生活方式、經(jīng)濟(jì)因素等情況如何？我們還需要更多研究?！标悩E玥說。

現(xiàn)階段，由于缺乏明確的證據(jù)，對(duì)于單純出現(xiàn)脂蛋白（a）升高的人群，臨床并不推薦進(jìn)行藥物干預(yù)，僅以長(zhǎng)期隨訪管理為主，但隨著多款降脂蛋白（a）特效藥研發(fā)的推進(jìn)，未來情況或許將有所改善。

據(jù)了解，一款基因療法創(chuàng)新藥的II期臨床試驗(yàn)顯示，它可以使得脂蛋白（a）降低80%以上，目前該藥物的III期臨床仍在推進(jìn)之中，預(yù)計(jì)2025年將公布結(jié)果。

此次研究的參與者均為女性，結(jié)果是否也能反映男性的情況？陳楨玥分析，“女性會(huì)經(jīng)歷孕期、絕經(jīng)期、老年期等不同的生理階段，不同時(shí)期體內(nèi)激素等的變化和男性差異較大，因此此次研究不太能代替男性中的研究結(jié)果。”

“但這也提示，在未來針對(duì)心血管相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素的管理中，應(yīng)該充分考慮男女性的差異，制定不同的策略。這在目前的臨床診療中做得并不夠好。”陳楨玥說。研究發(fā)布后，哥倫比亞婦女心臟中心聯(lián)合主任Sonia Tolani教授同樣指出，“評(píng)估女性的心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)一直非常困難，我們使用的許多傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素，往往低估了女性的終生風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

以高敏C反應(yīng)蛋白為例，據(jù)陳楨玥介紹，它屬于炎癥相關(guān)指標(biāo)，受到各種急性、慢性感染、基礎(chǔ)疾病等的影響，波動(dòng)性大，過去并不認(rèn)為是一個(gè)能有效預(yù)測(cè)長(zhǎng)期健康風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。

“但本次研究卻提示，高敏C反應(yīng)蛋白的累積暴露與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，比LDL-C和脂蛋白（a）還要大。我們認(rèn)為或許是因?yàn)榕栽诓煌臅r(shí)期，炎癥水平相比男性會(huì)存在一定的差異?！?/p>

“針對(duì)高敏C反應(yīng)蛋白升高，過度抗炎會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但不管它，研究又提示長(zhǎng)期心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。那應(yīng)該如何抵沖風(fēng)險(xiǎn)增加獲益？在未來的慢病管理中，醫(yī)生還應(yīng)該更多關(guān)注個(gè)體差異，通過更多研究去找到一個(gè)平衡點(diǎn)?！标悩E玥說。

值得一提的是，出于人種差異，此次研究的預(yù)測(cè)數(shù)值對(duì)亞洲人群的參考意義也是有限的。陳楨玥表示，由于過去國(guó)內(nèi)缺乏大規(guī)模的隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，真實(shí)世界的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)多是基于歐美人群的研究結(jié)果。

“目前國(guó)內(nèi)正在逐漸完善這一方面，許多隊(duì)列項(xiàng)目也在構(gòu)建之中，最終希望能有一個(gè)大的數(shù)據(jù)庫(kù)，能夠精準(zhǔn)反映中國(guó)人群的相關(guān)疾病特征?！标悩E玥說。

參考文獻(xiàn)：

1.Lp(a)致動(dòng)脈粥樣硬化，約為L(zhǎng)DL的6.6倍！JACC遺傳學(xué)研究

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