大規(guī)模蛋白質(zhì)組學研究能深化對健康和疾病的理解，但蛋白質(zhì)與健康和疾病之間的關(guān)系仍然存在許多未解之謎。復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎團隊聯(lián)合復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團隊聯(lián)合攻關(guān)，全面繪制了人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，結(jié)合人工智能大數(shù)據(jù)分析方法構(gòu)建疾病診斷預測模型，發(fā)現(xiàn)了26個藥物治療新靶點，為精準醫(yī)療和新藥開發(fā)提供了重要科學依據(jù)。近日，相關(guān)成果以《健康與疾病血漿蛋白質(zhì)組圖譜》為題在《細胞》（Cell）雜志發(fā)表。

人類健康狀態(tài)與蛋白間存在復雜作用關(guān)系

隨著全球人口快速增長和老齡化，健康需求和疾病負擔增加。疾病預防和治療面臨的主要挑戰(zhàn)包括缺乏可靠的個體化風險預測模型以及現(xiàn)有治療方法的療效和不良反應仍有待改善，這突顯了精準醫(yī)學的重要性。

基于基因組學的精準醫(yī)學研究已取得初步成效，但基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的復雜性阻礙了因果基因的識別，限制了精準醫(yī)學的發(fā)展。蛋白質(zhì)能夠直接反映人體的生物過程和病理變化，是理解疾病機制和開發(fā)新療法的關(guān)鍵。

郁金泰教授和程煒教授多學科融合交叉團隊覺察到蛋白質(zhì)組學研究對阿爾茨海默?。ˋD）預防、診斷和治療的意義，先后通過血漿及腦脊液蛋白質(zhì)組學研究發(fā)現(xiàn)了AD新的診斷生物標志物，聯(lián)合診斷精度高達98.7%。系列成果早期發(fā)表在多份頂尖期刊，并受到《自然》（Nature）主刊的高度評價。

在前期蛋白質(zhì)組學研究的基礎上，團隊發(fā)現(xiàn)，尚缺乏全面的健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，而這引出了許多尚未解決的問題。例如，前期所發(fā)現(xiàn)的AD相關(guān)蛋白質(zhì)是否特異性地與AD相關(guān)，抑或同時與其他疾病有關(guān)聯(lián)？這些蛋白在疾病的病理生理機制中有何貢獻，是否能促進對人類疾病的生物學分類？血漿蛋白對人類疾病的預測診斷效能如何，是否能作為疾病的潛在治療靶點？

人類健康狀態(tài)與蛋白間存在復雜作用關(guān)系，高維度蛋白測序數(shù)據(jù)內(nèi)部也存在錯綜復雜的交互作用，這使得數(shù)據(jù)的處理與分析過程變得異常繁瑣，充滿挑戰(zhàn)。

該研究通過深入分析53026名個體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，跨越了14.8年的中位隨訪期，建立了全面的蛋白質(zhì)組圖譜。該圖譜涵蓋了2920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)表型，揭示了168100個蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554488個蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。研究中發(fā)現(xiàn)超過650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性，這些發(fā)現(xiàn)加深了我們對疾病間共享和特異分子機制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差異，為精準診療提供了科學依據(jù)。

研究還發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)相關(guān)通路在絕大部分疾病中富集，強調(diào)了炎癥在人類健康中的重要作用。此外，不同疾病間生物學通路的比較分析，完善了對疾病病理生理學相似性和異質(zhì)性的理解。例如，AD和血管性癡呆（VaD）相關(guān)的蛋白質(zhì)在與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的共同通路中富集，而AD特異性通路大多與脂質(zhì)代謝有關(guān)，VaD特異性通路與心肌有關(guān)。

傳統(tǒng)的疾病分類策略通?；谙嗨频呐R床癥狀和表型特征，而忽略了共同的分子基礎。利用蛋白質(zhì)組學特征對660種疾病進行聚類，能根據(jù)其共享的生物學特性將這些疾病聯(lián)系起來，從而重新審視疾病的類別和亞型。例如，各種癡呆亞型被劃分到同一疾病亞群，該亞群還包含精神、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病，基于此，研究團隊進一步揭示了該亞群的特征性生物學通路，將生物學上相關(guān)的疾病聯(lián)系在一起，有助于解釋為何患者身上會同時出現(xiàn)看似不相關(guān)的癥狀，并進一步加深對疾病機制的理解和提高治療的有效性。AI加持，挖掘診療新靶點

為精準評估血漿蛋白質(zhì)組學在疾病預測和診斷中的臨床價值，該研究利用人工智能與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，識別出了具有潛在診斷和預測價值的生物標志物，發(fā)現(xiàn)基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過0.80，明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計學的模型，將有助于提高疾病的早期診斷精度。

值得一提的是，GDF15被發(fā)現(xiàn)是預測和診斷多種疾病的關(guān)鍵蛋白，其在對200種疾病的預測中的重要度均排名第一，這表明GDF15在疾病的早期識別和風險評估中具有重要作用，可能成為一個重要的生物標志物。

此外，EDA2R、NTproBNP、COL9A1和NEFL等蛋白也在多個疾病中表現(xiàn)出良好的預測和診斷性能，表明它們在多種生物過程中發(fā)揮著核心作用，具有廣泛的臨床應用潛力。

同時，通過整合蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點（pQTL）和疾病全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，本研究使用孟德爾隨機化分析（MR）確定了474個具有潛在因果關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)-疾病對，其中與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)有18個。通過檢索DrugBank和Therapeutic Target Database兩個數(shù)據(jù)庫中的藥物靶點信息，本研究提供了對25個已知靶點的37種潛在藥物重新利用機會，如將BSG重定位作為治療抑郁癥的潛在靶點。最后，通過對MR發(fā)現(xiàn)的潛在靶點進行安全性評估，本研究確立了26個具有治療潛力且安全性良好的新靶點，為新藥開發(fā)提供重要線索。

血漿蛋白在疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是治療靶點主要來源。對歷史藥物開發(fā)項目數(shù)據(jù)的評估顯示，有遺傳證據(jù)支持的靶點-適應癥對在藥物開發(fā)中更有可能獲得成功。本研究發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)-疾病因果關(guān)系將為疾病的藥物重新利用和新藥開發(fā)提供極大助力。資源開放助力精準醫(yī)學研究

為進一步推動科學研究和精準醫(yī)療的發(fā)展，本研究建立了一個可開放訪問的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫Proteome-Phenome Atlas。這個數(shù)據(jù)庫不僅有助于科學家更好地理解疾病的生物學機制，還將加速疾病生物標志物的識別、預測診斷模型和治療靶點的開發(fā)，為精準醫(yī)學的實施提供強力支持。

這項研究繪制的人類健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預測和治療中的潛在應用價值。該研究也為臨床實踐提供了科學依據(jù)，有助于疾病的早期檢測、精準分層和個性化治療。未來，基于這一開放獲取的蛋白質(zhì)組學圖譜，研究人員將能更深入地探索疾病發(fā)病機制，推動生物標志物和預測/診斷模型開發(fā)，并探尋全新治療靶點，為精準醫(yī)學發(fā)展奠定了基礎。

由神經(jīng)臨床醫(yī)生、人工智能、數(shù)學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創(chuàng)新團隊

復旦大學附屬華山醫(yī)院博士生鄧悅婷、復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院青年研究員尤佳等為共同第一作者。復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰、毛穎教授，復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院程煒、馮建峰教授為論文共同通訊作者。該研究得到科技創(chuàng)新2030“腦科學與類腦研究”重大項目、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等經(jīng)費支持。

作者：唐聞佳

文：唐聞佳圖：受訪方供圖編輯：唐聞佳責任編輯：姜澎

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