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01復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)全面繪制了人類(lèi)健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，發(fā)現(xiàn)血漿蛋白質(zhì)能有效預(yù)測(cè)100余種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

02研究揭示了168100個(gè)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554488個(gè)蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)，超過(guò)650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系。

03通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，研究人員識(shí)別出了具有潛在診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物。

04其中，GDF15和EDA2R在疾病預(yù)測(cè)和診斷方面表現(xiàn)出良好性能，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

05最后，研究團(tuán)隊(duì)建立了可開(kāi)放訪問(wèn)的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫(kù)Proteome-Phenome Atlas，為新藥開(kāi)發(fā)提供了重要線索。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯  

蛋白質(zhì)直接反映出人體的生理過(guò)程和病理變化，因此理解蛋白質(zhì)與疾病的關(guān)聯(lián)對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有著重要意義。近年來(lái)，大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究能夠深化對(duì)健康和疾病的認(rèn)識(shí)，為理解疾病機(jī)制、識(shí)別生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)、早期發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等一系列研究領(lǐng)域提供助力。

不過(guò)，目前的研究仍然集中在有限的疾病結(jié)局中，許多疾病仍未被充分探索，缺乏全面的人類(lèi)蛋白質(zhì)組-表型組圖譜。相關(guān)蛋白質(zhì)究竟是某些疾病的特異性標(biāo)志，還是多種疾病之間的共有特征仍不清楚。此外，血漿蛋白質(zhì)在疾病預(yù)測(cè)、診斷和治療中的獨(dú)特價(jià)值也有待進(jìn)一步揭示。

最近，復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)全面繪制了人類(lèi)健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，為理解健康與疾病提供了新思路。他們發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的論文發(fā)現(xiàn)，借助血漿蛋白質(zhì)能夠有效預(yù)測(cè)100余種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有些蛋白質(zhì)還可能成為某些疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

研究深入分析了來(lái)自英國(guó)生物銀行制藥蛋白質(zhì)組學(xué)項(xiàng)目（UK Biobank Pharma Proteomics Project）的53026名個(gè)體的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，納入了2920種血漿蛋白質(zhì)與406種既往患病、660種隨訪新發(fā)疾病以及986種健康相關(guān)特征，跨越了14.8年的中位隨訪期，揭示了168100個(gè)蛋白質(zhì)-疾病關(guān)聯(lián)和554488個(gè)蛋白質(zhì)-表型關(guān)聯(lián)。

研究中發(fā)現(xiàn)超過(guò)650種蛋白質(zhì)與至少50種疾病存在聯(lián)系，而超過(guò)1000種蛋白質(zhì)表現(xiàn)出性別和年齡的異質(zhì)性，這些發(fā)現(xiàn)深化了對(duì)疾病間共享和特異分子機(jī)制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差異。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

隨后，研究人員利用機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，識(shí)別出了具有潛在診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，基于蛋白質(zhì)的模型在183種疾病中的AUC值超過(guò)0.8（AUC表示曲線下面積，AUC越接近1，檢測(cè)真實(shí)性越高），表明在診斷或預(yù)測(cè)疾病時(shí)有不錯(cuò)的表現(xiàn)。其中，模型在預(yù)測(cè)或診斷循環(huán)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病時(shí)的表現(xiàn)尤為突出。這一結(jié)果明顯優(yōu)于基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的模型，將有助于提高疾病的早期診斷率。

值得注意的是，在疾病預(yù)測(cè)方面，模型在9種疾病中的AUC值超過(guò)0.9，表明預(yù)測(cè)結(jié)果非常出色。這些疾病包括伴有外周循環(huán)并發(fā)癥的2型糖尿病、高血壓腎病、慢性腎病綜合征透析、背景期糖尿病性視網(wǎng)膜病變等。

同時(shí)，模型對(duì)36種疾病的診斷取得了超過(guò)0.9的AUC值，尤其是對(duì)于1型糖尿病、糖尿病性黃斑病變、慢性腎病、2型糖尿病、高血壓腎病、心肌梗死和背景期糖尿病性視網(wǎng)膜病變，診斷的AUC更是超過(guò)0.95。

接下來(lái)，為了識(shí)別與每種疾病相關(guān)的關(guān)鍵鑒別因素，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)算了不同血漿蛋白在預(yù)測(cè)和診斷疾病中的重要性，并且篩選出重要程度名列前茅的蛋白。

其中，GDF15在預(yù)測(cè)和診斷疾病時(shí)，都是在最多疾病中排名第一的蛋白，因此自然引起研究團(tuán)隊(duì)的關(guān)注。另一個(gè)在疾病預(yù)測(cè)和診斷方面都表現(xiàn)出良好性能的蛋白是EDA2R。具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

進(jìn)一步的研究揭示了GDF15和EDA2R的廣泛臨床應(yīng)用潛力。GDF15與潰瘍性結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有因果關(guān)系，支持了該蛋白可能參與自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)。此外，肝硬化、慢性阻塞性肺病和慢性腎病等疾病可能導(dǎo)致EDA2R和GDF15的變化，因此這些蛋白反映出相關(guān)器官的病理。

最后，由于血漿蛋白是藥物靶點(diǎn)的主要來(lái)源，研究團(tuán)隊(duì)試圖挖掘已識(shí)別的疾病相關(guān)蛋白，以尋找有望用于藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)具有潛在因果關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)-疾病進(jìn)行藥物靶點(diǎn)分析，研究人員提供了對(duì)25個(gè)已知靶點(diǎn)的37種潛在藥物重新利用機(jī)會(huì)，例如目前在癌癥、感染性疾病、心血管疾病、眼科疾病等廣泛疾病類(lèi)型中有治療潛力的BSG靶點(diǎn)，還可能用于抑郁癥療法的開(kāi)發(fā)。

基于進(jìn)一步的安全性評(píng)估，研究確立了26個(gè)具有治療潛力且安全性良好的新靶點(diǎn)，為新藥開(kāi)發(fā)提供了重要線索。

研究團(tuán)隊(duì)表示：“這項(xiàng)研究繪制的人類(lèi)健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜揭示了血漿蛋白在疾病診斷、預(yù)測(cè)和治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。研究為臨床實(shí)踐提供了科學(xué)依據(jù)，有助于疾病的早期檢測(cè)、精準(zhǔn)分層和個(gè)性化治療。未來(lái)，基于這一開(kāi)放獲取的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，研究人員將能夠更深入地探索疾病發(fā)病機(jī)制，推動(dòng)生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)/診斷模型開(kāi)發(fā)，并探尋全新治療靶點(diǎn)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)?！?img src="http://img.trfsz.com/upload/news/2024/1125/photos/middle/20241125181032_2lqf_dh26upq8.jpg" alt="圖片">▲Proteome-Phenome Atlas數(shù)據(jù)庫(kù)首頁(yè)（圖片來(lái)源：研究團(tuán)隊(duì)提供）為了進(jìn)一步推動(dòng)科學(xué)研究和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，研究人員建立了一個(gè)可開(kāi)放訪問(wèn)的蛋白質(zhì)組-表型組資源數(shù)據(jù)庫(kù)Proteome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/），涵蓋了血漿蛋白與疾病的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)以及疾病相關(guān)蛋白的功能富集通路、預(yù)測(cè)診斷等豐富信息。封面圖來(lái)源：123RF參考資料：[1] Deng et al., Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.045

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