端粒縮短被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志。近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院/上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院張家毓團(tuán)隊(duì)、卞遷團(tuán)隊(duì)和第四軍醫(yī)大學(xué)馬恒團(tuán)隊(duì)合作在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上發(fā)表研究論文，揭示了非分裂端?？s短誘發(fā)心肌細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，確定了短端粒驅(qū)動心肌加速衰老的關(guān)鍵因素FOXC1，為抗心臟衰老提供了新靶向治療的理論依據(jù)。

端粒是位于線狀染色體末端的一小段DNA蛋白質(zhì)復(fù)合體，其功能是保持基因組的完整性和穩(wěn)定性。正常情況下，端粒會隨著每一次細(xì)胞分裂逐漸變短，一旦過短，就會引發(fā)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，最終導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂。

研究發(fā)現(xiàn)，除細(xì)胞分裂造成端?？s短，短端粒與心血管疾病也存在相關(guān)，但端粒是否直接或間接參與疾病進(jìn)展、短縮的端粒如何獨(dú)立于基因突變驅(qū)動心功能障礙等問題仍未明確。

研究團(tuán)隊(duì)通過對比正常人群和心力衰竭人群心肌端粒長度，發(fā)現(xiàn)心衰患者端粒長度較正常人群縮短，但短端粒如何影響心力衰竭過程仍有待闡明。

團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比健康組，短端粒心肌細(xì)胞中衰老相關(guān)標(biāo)志物p21和p16蛋白顯著上調(diào)，細(xì)胞出現(xiàn)肥大以及SA-β-Gal細(xì)胞衰老標(biāo)志物增加。通過評估單個、單層及3D培養(yǎng)微組織心肌細(xì)胞的收縮以及線粒體呼吸情況后發(fā)現(xiàn)，與正常心肌細(xì)胞相比，短端粒心肌細(xì)胞所表現(xiàn)的收縮力更大，跳動頻率更高，線粒體呼吸能力更低。這些揭示了在沒有任何突變及應(yīng)激刺激下，心肌細(xì)胞端粒短縮，可誘發(fā)心肌功能障礙并進(jìn)入衰老狀態(tài)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)通過對心衰患者的組織芯片進(jìn)行端粒TelCQ-FISH和免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子FOXC1在短端粒心肌細(xì)胞中顯著上調(diào)。在衰老心肌細(xì)胞中下調(diào)FOXC1則能有效改善心肌功能。研究揭示了FOXC1的上調(diào)對心肌細(xì)胞衰老、線粒體功能降低和收縮功能障礙具有驅(qū)動作用，為治療心肌衰老提供了潛在新方向。

該研究獲國家自然科學(xué)基金、上海浦江人才計劃等項(xiàng)目資助，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院/上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院張家毓團(tuán)隊(duì)、卞遷團(tuán)隊(duì)和第四軍醫(yī)大學(xué)馬恒團(tuán)隊(duì)合作完成。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院/上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院李賓、熊蔚瑤、左武、石元元為共同第一作者，張家毓、卞遷和馬恒為共同通訊作者。

作者：唐聞佳 鮑曉璐

文：唐聞佳 鮑曉璐圖：受訪方供圖編輯：唐聞佳責(zé)任編輯：樊麗萍

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