▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯  

2024年伊始，《自然》雜志公布了本年度值得關(guān)注的七大技術(shù)，指出這些技術(shù)的進展不僅預(yù)示著整個行業(yè)的轉(zhuǎn)型，而且有望徹底改革醫(yī)療保健行業(yè)，并推進科學(xué)發(fā)現(xiàn)的進步。其中之一，便是由單細胞分析和空間組學(xué)技術(shù)結(jié)合強大的計算與人工智能，推動生成的人類細胞圖譜。

今日，“人類細胞圖譜”（Human Cell Atlas，簡稱HCA）聯(lián)盟在《自然》及一系列子刊中報告了首個HCA細胞草圖的重要進展，以專題形式同時上線了40多篇同行評審論文，堪稱“重磅”！HCA聯(lián)盟指出，這些高度互補的研究論文代表了我們對人體的認識有了一次里程碑式的飛躍。

▲人類細胞圖譜專題登上了最新一期《自然》封面（圖片來源：Nature官網(wǎng)/Cover artwork: Claire Agosti (SayoStudio); concept: Ania Hupalowska）

國際合作創(chuàng)建“細胞地圖”

細胞是生命的基本單位，人體由37.2萬億個細胞組成，不同的細胞類型有其獨特的功能。2016年，當時任職于英國威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的細胞生物學(xué)家Sarah Teichmann博士和基因泰克（Genentech）公司的Aviv Regev博士共同發(fā)起了“人類細胞圖譜“計劃，旨在為人體中的每種細胞類型都建立一個生物學(xué)圖譜，作為了解人類健康以及診斷、檢測和治療疾病的基礎(chǔ)。

目前，已有來自100多個國家地區(qū)的3600余名科學(xué)家參與HCA項目，合作描繪了來自10000多名捐獻者的1億多個細胞的細胞圖譜。利用尖端的單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，研究人員揭示了單個細胞內(nèi)的20000個基因有哪些處于開啟狀態(tài)，從而為每種細胞類型創(chuàng)建獨一無二的“身份證”，并繪制細胞在器官和組織中的精確位置圖。

▲人體回腸樣本中的血管，免疫熒光染色以品紅色顯示內(nèi)皮細胞（以 CDH5 標記），以青色顯示平滑肌細胞（以 ACTA2.1 標記）（圖片來源：Ana-Maria Cujba）

此次新發(fā)表的論文專題重點介紹了3個關(guān)鍵領(lǐng)域的近期發(fā)現(xiàn)，包括新的數(shù)據(jù)集、新的分析工具以及對特定器官或系統(tǒng)的綜合分析，包括了骨骼的形成過程和關(guān)節(jié)炎的起源，大腦成熟過程中的變化，胎盤如何發(fā)育并為胚胎提供營養(yǎng)和保護，胸腺在出生前后的組織結(jié)構(gòu)變化，腸道和血管細胞的新狀態(tài)，肺對呼吸道病毒的反應(yīng)，基因變異對疾病的影響，等等。這些圖譜包含了發(fā)育和老化等時間線索，不同組織結(jié)構(gòu)的空間信息，還有健康和疾病的不同狀態(tài)。更為關(guān)鍵的是，研究人員開發(fā)了整合數(shù)據(jù)集的新方法，用于深入挖掘數(shù)據(jù)，獲得生物學(xué)和臨床洞見。

▲人類細胞圖譜項目旨在繪制人類器官和組織在整個生命過程中以及在健康和疾病中的“細胞地圖”（圖片來源：參考資料[1]）

《自然》期刊強調(diào)，這些進展將對未來產(chǎn)生諸多潛在影響，例如推動我們從細胞多樣性的角度更好地理解個體對治療的不同反應(yīng)，從細胞水平上研究疾病的遺傳基礎(chǔ)，開創(chuàng)精準醫(yī)療的新時代。

過去幾年里，HCA已取得多項成果，這里有學(xué)術(shù)經(jīng)緯的相關(guān)報道：

第一份人類骨骼發(fā)育圖譜

最新發(fā)表的論文合集中，一個重要的主題是在細胞層面繪制人體組織的發(fā)育圖譜。

例如在這篇《自然》論文中，研究團隊創(chuàng)建了首張人類骨骼發(fā)育圖譜，繪制出了對顱骨和身體骨骼生長至關(guān)重要的細胞類型，揭示各個部位的骨骼如何形成、軟骨如何為身體骨架的發(fā)育提供支持、導(dǎo)致關(guān)節(jié)長期疼痛的骨關(guān)節(jié)炎是怎么出現(xiàn)的。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)在早期骨細胞中激活的某些基因可能與成年后罹患髖關(guān)節(jié)炎的風險增加有關(guān)。而早期軟骨細胞中的一些基因有修復(fù)軟骨的作用，它們與膝關(guān)節(jié)炎發(fā)病風險的增加更有關(guān)系。在大多數(shù)情況下，由于成年人無法生長出新的細胞來修復(fù)受損的軟骨，因此膝關(guān)節(jié)磨損后只能進行手術(shù)，而這些針對特定細胞的發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)出培育骨骼和軟骨細胞的有效方法，在未來找到新的治療方法。

相關(guān)數(shù)據(jù)集還可以用于研究各種藥物在孕期使用時是否會影響骨骼生長，哪些基因突變可能導(dǎo)致新生兒顱骨過早閉合從而限制大腦的生長。

▲發(fā)育中的頭骨，其中藍色為軟骨，紫色為硬骨，可以看到顱骨的頂部沒有軟骨，即不需要軟骨就能單獨形成硬骨，與身體其他骨骼不同（圖片來源：A.Chédotal & R. Blain, Institut de la Vision, Paris & MeLiS/UCBL/ HCL, Lyon）

“這是一份獨一無二的骨骼圖譜，免費公開，為軟骨、硬骨和關(guān)節(jié)在妊娠頭三個月的發(fā)育提供了新線索，首次詳細介紹了相關(guān)的細胞和通路?！蹦壳叭温氂趧虼髮W(xué)干細胞研究所的Sarah Teichmann教授是這篇論文的共同通訊作者，她指出，“該圖集結(jié)合了尖端的空間技術(shù)和基因分析，可供全球研究界使用。這一詳細的骨骼發(fā)育時空圖集與其他研究相協(xié)調(diào)，使整個人類細胞圖集計劃向全面了解人體在發(fā)育、健康和疾病方面的情況又邁進了一步?！?/p>

胃腸道與大腦類器官圖譜

HCA項目有大量工作深入探討了特定的組織器官或生物學(xué)系統(tǒng)，并對可用數(shù)據(jù)進行整合分析，揭示疾病相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)。在此次的專題中，有兩篇論文分別對胃腸道與大腦類器官的細胞圖譜進行了全面更新，新圖譜揭示了更多此前未定義的細胞亞型，以及與特定疾病相關(guān)的分子標志，這些結(jié)果為理解相關(guān)疾病以及帶來全新疾病治療思路。其中來自英國威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的科學(xué)家與合作者共同整合了25個胃腸道研究數(shù)據(jù)集，在此基礎(chǔ)上繪制出了包含超過160萬個細胞的圖譜，其中包括單細胞和空間組數(shù)據(jù)，這個圖譜能讓研究人員確定特定細胞所處的位置，以及與周圍環(huán)境的相互作用機制。這些數(shù)據(jù)來源既有健康胃腸道個體，也包括患有炎癥性腸?。↖BD）、乳糜瀉、克羅恩病等各類胃腸道疾病的患者，因此能在圖譜中比較不同群體中哪些細胞存在差異。研究重點關(guān)注了腸化生（metaplasia）現(xiàn)象，這是胃腸道內(nèi)一種成熟細胞被另一種細胞替代的過程。研究發(fā)現(xiàn)一些腸道炎癥性疾病患者中，干細胞起源的腸道上皮細胞化生與幽門中的細胞有著轉(zhuǎn)錄組相似性。過去研究認為幽門化生與胃粘膜修復(fù)有關(guān)，但作者鑒定出了一種全新的幽門腺化生細胞（MUC6+ 化生細胞），研究將其稱為炎癥上皮細胞（INFLARE），這些化生細胞可以參與免疫細胞募集，包括T細胞和中性粒細胞，促進炎癥的發(fā)生。▲研究構(gòu)建的全新圖譜有助于揭示胃腸道疾病的發(fā)生機制（圖片來源：參考資料[1]）INFLARE與其他參與炎癥的胃腸道細胞具有遺傳相似性，作者認為IBD的炎癥進一步導(dǎo)致了這些化生細胞的變化，進而促進更多炎癥發(fā)生的惡性循環(huán)。另外，論文還指出黏膜轉(zhuǎn)化為上皮細胞，會增加患胃癌和食管腺癌的風險?，F(xiàn)在，腸道細胞圖譜的數(shù)據(jù)已經(jīng)全部公開（gutcellatlas.org），可以供全球的研究者進行分析與探索更多有關(guān)胃腸道疾病的秘密。此外，來自瑞士巴塞爾大學(xué)、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院以及德國計算生物學(xué)研究所等多個單位的聯(lián)合團隊重點整合了來自人類神經(jīng)類器官的海量數(shù)據(jù)，這些類器官是當下用于研究人類大腦發(fā)育、進化和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要工具，但此前很難評估這些類器官研究與真實大腦的覆蓋度，以及類器官的變異和保真度。在新研究中，研究團隊整合了涵蓋26種類器官構(gòu)建流程，共36個單細胞轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了一個人類神經(jīng)類器官細胞圖譜，其中包含超過170萬個細胞。同時，研究還構(gòu)建了一個分析管線，可以將類器官圖譜與人腦發(fā)育圖譜進行全面和定量分析。借助這個新圖譜，研究者可以對類器官中的細胞類型進行注釋，同時用來比較培養(yǎng)開始的原代細胞與類器官狀態(tài)下細胞的轉(zhuǎn)錄組相似程度。除此之外，圖譜還可以根據(jù)不同的對照隊列來注釋和比較不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型，從中尋找與特定疾病相關(guān)的基因和通路。研究發(fā)現(xiàn)不同的類器官培養(yǎng)模式會帶來不同的結(jié)果，一種是通過形態(tài)因子的引導(dǎo)式培養(yǎng)，會讓類器官朝特定腦區(qū)細胞強烈富集，但有些腦區(qū)也存在特殊，比如針對中腦的引導(dǎo)方案通常很難產(chǎn)生特異性的細胞類型，這表明相關(guān)神經(jīng)干細胞對研究使用的形態(tài)因子反應(yīng)不夠，需要重新組合形態(tài)因子的組合和使用時間；而非引導(dǎo)式培養(yǎng)則會讓類器官中的細胞出現(xiàn)高度變異性，這對于研究大腦的演化和命運決定事件有重要作用。

人工智能助力細胞分類

在繪制人類細胞圖譜的過中，由于技術(shù)不斷變化、實驗之間存在差異，加上生物材料數(shù)量有限、數(shù)據(jù)稀缺且存在噪音、多種組學(xué)數(shù)據(jù)混雜等眾多因素，標準化的細胞識別與分類始終是一道難題。人工智能技術(shù)的高速發(fā)展為科學(xué)家們提供了新的機遇。在本次專題中，一系列論文展示了機器學(xué)習(xí)算法在細胞識別與分類、解決細胞注釋問題中的重要應(yīng)用。

在其中一項《自然》研究中，來自基因泰克公司的研究團隊開發(fā)了一款名為SCimilarity的度量學(xué)習(xí)框架，為全身細胞的識別以及相似性查詢提供了新方法。RNA測序已經(jīng)為我們提供了海量的細胞狀態(tài)數(shù)據(jù)，但要想從這些數(shù)據(jù)中檢索找到相似的細胞圖譜，仍然是一項難以完成的任務(wù)。為了更充分地利用單細胞圖譜，首先需要建立起描述細胞狀態(tài)的模型，找到細胞相似性的度量方式。在研究團隊看來，解決方案就在現(xiàn)有的機器學(xué)習(xí)應(yīng)用中。機器學(xué)習(xí)在進行圖像處理時，會使用“反向圖像搜索”的度量學(xué)習(xí)模型。例如，通過訓(xùn)練比較數(shù)據(jù)集中的不同面龐照片后，模型可以在數(shù)據(jù)集之外找到同一個人的其他照片?；谙嗨频乃悸罚攘繉W(xué)習(xí)也可以使用經(jīng)過注釋的RNA測序數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型，從而用于比較細胞之間的相似性。為此，作者開發(fā)了可以快速查詢數(shù)千萬個細胞圖譜的SCimilarity模型。利用這款工具，研究團隊從超過2000萬個細胞圖譜中查找出了間質(zhì)性肺病的巨噬細胞和成纖維細胞圖譜，并且在其他纖維化疾病和組織中找到相似的細胞圖譜，驗證了方法的有效性。由此，研究填補了現(xiàn)有方法在單細胞圖譜跨研究整合和比較中的空白，為跨器官、系統(tǒng)和條件的可擴展細胞搜索提供了強大的框架。此外，兩項發(fā)表于《自然》子刊的研究解決了細胞注釋，即根據(jù)細胞屬性進行細胞分類的長期挑戰(zhàn)。其中一項《自然-遺傳性》研究開發(fā)了一種用于對細胞進行分類的模型——popV。在單細胞測序分析中，細胞的分類是一個關(guān)鍵步驟。現(xiàn)有的工具可將細胞類型標簽從注釋的圖譜轉(zhuǎn)移到未注釋的數(shù)據(jù)集中，但這樣的分類預(yù)測方式也存在問題，那就是難以估計最終標簽的不確定性。最新研究開發(fā)的popV 模型是一個集成模型，即結(jié)合了現(xiàn)有模型的分類預(yù)測。該工具可以同時生成細胞類型的標簽和不確定性分數(shù)，由此增強了結(jié)果的可解釋性，并且簡化了注釋過程，為未來的研究提出了強有力的模型。另一篇《自然-通訊》論文介紹了全新的深度學(xué)習(xí)模型scTab，該模型可利用單細胞RNA測序數(shù)據(jù)注釋各種組織中的細胞類型。研究團隊引入了一種用于單細胞測序結(jié)果的數(shù)據(jù)增強方法，能夠克服傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)在處理大規(guī)模數(shù)據(jù)集方面的局限性，實現(xiàn)了對訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的擴增，從而能夠在組織中進行推廣。研究指出，scTab將有助于促進細胞標簽，以及細胞類型命名的標準化。

HCA聯(lián)盟在其官方網(wǎng)站指出，此次發(fā)布的研究進展為建立完整的人類細胞圖譜奠定了重要基礎(chǔ)，展示了已有的大規(guī)模開放數(shù)據(jù)，并強調(diào)了迄今為止取得的方法學(xué)進展、生物學(xué)和臨床洞見。

參考資料：

[1] Cellular atlases of the human body. Retrieved Nov. 21, 2024 from https://www.nature.com/articles/s41586-024-08189-z

[2] Ken To et al., A multiomic atlas of human embryonic skeletal development. Nature  (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08189-z

[3] Nadav Yayon et al., A spatial human thymus cell atlas mapped to a continuous tissue axis. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07944-6

[4] Early skeleton map reveals how bones form in humans. Retrieved Nov. 21, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065209

[5] Amanda Oliver et al., Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory gut diseases. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07571-1

[6] Zhisong He et al., An integrated transcriptomic cell atlas of human neural organoids. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08172-8

[7] Heimberg et al., A cell atlas foundation model for scalable search of similar human cells. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08411-y

[8] Ergen et al., Consensus prediction of cell type labels in single-cell data with popV. Nature Genetics (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01993-3

[9] Fischer, F., Fischer, D.S., Mukhin, R. et al. scTab: Scaling cross-tissue single-cell annotation models. Nat Commun 15, 6611 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51059-5

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