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重磅！83 分文章被撤回，領域奠基人被疑造假，全球 20 年研究白費？

來源：泰然健康網時間：2024年03月30日 15:30

本文作者：陳焰汐、z_popeye

近日，著名神經科學家 Berislav Zlokovic 撤回了自己 20 年前發(fā)表在 Nature Medicine（IF=83）的研究，主要原因為「文章涉嫌圖片重復」。

文章撤回通知，圖源：Nature Medicine

作為神經科學多個領域的領軍人物，Zlokovic 的學術造假如果是真，可能將對該領域全球 20 年來的研究帶來顛覆性改變，更有數億投資經費或將打了水漂。

37 篇論文疑造假，總引量超過 10000 次

身陷造假風波的 Zlokovic 是南加州大學凱克醫(yī)學中心教授，同時也是美國科學促進會（AAAS）、歐洲科學院（European Academy of Sciences）的院士，并連續(xù) 5 年（2017～2022）被任命為諾貝爾生理學和醫(yī)學獎提名人。

圖源：南加州大學凱克醫(yī)學中心截圖

Zlokovic 開創(chuàng)了周細胞研究的先河。周細胞（pericyte）又稱外被細胞，有助于維持大腦的穩(wěn)態(tài)和止血功能，并維持血腦屏障。近年研究證實，中樞神經系統中缺乏周細胞可以導致血腦屏障的破壞。

同時，Zlokovic 還是血腦屏障研究領域的奠基者。他率先確定了穿過血腦屏障的 β-淀粉樣蛋白的錯誤清除導致阿爾茨海默病相關認知能力下降的分子機制，并因此成就于 2009 年獲得美國神經病學學會的波塔姆金獎。

有專業(yè)期刊發(fā)表分析，認為 Zlokovic 主導了血腦屏障在輕度認知障礙（癡呆癥的早期癥狀）領域的相關研究。進一步數據顯示，幾十年來，他在血腦屏障和周細胞對卒中或阿爾茨海默病的影響的研究領域，引用量在全球范圍也稱得上遙遙領先。

Zlokovic 在不同子領域的研究情況（圖源：Science）

然而，早在 2017 年，學術界就開始出現對 Zlokovic 研究的質疑聲。

此次撤回的論文發(fā)表于 2004 年，Zlokovic 在其中得出結論，活化蛋白 C (APC) 是潛在卒中藥物的基礎，可大幅減少小鼠血管和神經元的損傷。但有質疑認為，該論文中一張顯示了綠色神經元和紅色血管橫截面的圖片，元素相似度極高，疑似捏造。

綠色為神經元，紅色為血管橫截面（圖源：Science）

另外一篇發(fā)表于 2009 年的論文，其中插圖被認為與本次撤回論文的插圖高度相似，只是在原來版本的基礎上遮蓋了部分細胞，而增強后的圖像似乎也證實了這一點。

左圖：本次撤回論文的插圖；中間圖：2009 年論文插圖；右邊圖：增強后的 2009 年論文插圖（圖源：Science）

不僅如此，2023 年末，在 Science 的特刊報道中，一份長達 113 頁的舉報信點名 Zlokovic，質疑其學術造假。

圖源：Science

舉報資料涵蓋了 Zlokovic 的 37 篇研究，其中包括 2 項新藥的臨床試驗數據，發(fā)表時間橫跨 1997～2023 年，總被引量已超過 10000 次。

目前，Zlokovic 領導的南加州大學 Zilkha 研究所下設 30 多個實驗室，2022 年的資助額度超過 3900 萬美元（約合人民幣 2.8 億元），Zlokovic 個人所獲得的美國國立衛(wèi)生研究院 NIH 撥款總額也達到了 9300 萬美元（約合人民幣 6.7 億元）。

這些造假質疑一旦坐實，可能將對整個領域的基礎研究帶來顛覆性的改變。

明星藥數據有問題？NIH 剛撥款 2 個億

除了基礎研究，Zlokovic 受到的質疑還涉及一款正在臨床試驗階段的明星藥物——3K3A-APC。

臨床上，對于缺血性卒中患者，常使用藥物溶栓或機械取栓來打通被堵塞的腦血管，然而，由于缺血過程會誘發(fā)神經細胞壞死、神經細胞凋亡、炎癥反應激活和腦水腫等一系列病理現象，患者可能會出現「再灌注綜合征」，預后不良。

早期研究證實，人體自身合成的活化蛋白 C（APC）具有強效抗炎、細胞保護和凝血調節(jié)的作用，可用于治療膿毒癥等一系列炎癥反應和細胞功能紊亂介導的疾病。Zlokovic 也在此前研究中觀察到了 APC 的抗炎和神經保護潛力。

在此基礎上，Zlokovic 與合作者 John Griffin 進一步將 APC 的第 191～193 位三個賴氨酸替換為丙氨酸，降低抗凝活性的同時保留了抗炎和神經保護作用，從而得到了 3K3A-APC。隨后，3K3A-APC 迅速成為了卒中領域的明星藥，還獲得了 FDA 的「快速通道」資格，并有望獲得「加速批準和優(yōu)先審查」資格。

值得一提的是，Zlokovic 也是 3K3A-APC 研發(fā)藥企 ZZ Biotech 的聯合創(chuàng)始人之一。

3K3A-APC 的 II 期臨床研究截圖

3K3A-APC 的 II 期臨床研究招募了 110 名患有中重度缺血性卒中、已經接受了至少一種再灌注治療的患者，按 3:2 的比例分入 3K3A-APC 組和安慰劑組。研究結果認為，3K3A-APC 在高達 540μg/kg 的劑量下安全性良好，不良反應特征和安慰劑沒有顯著差別。

根據這項研究的結果，Zlokovic 開始將 3K3A-APC 推進關鍵臨床研究階段。計劃招募 1400 名急性缺血性卒中患者，評估 3K3A-APC 配合再灌注治療的效果，并且拿到了 NIH 高達 3000 萬美元（約合人民幣 2 億元）的巨額資助。

然而，舉報資料對 3K3A-APC 的研究數據提出了強烈質疑。

其一，根據 II 期臨床研究結果，3K3A-APC 并沒有改善患者的神經功能結局，也沒能減輕再灌注治療后的顱內出血量。

其二，3K3A-APC 給藥組出現了死亡率不平衡的現象：在發(fā)病后 7 天內，3K3A-APC 給藥組有 6 例死亡，而安慰劑組僅有 1 例。根據目前公開的資料，有學者向 Science 分析認為，3K3A-APC 組的不利結果有可能來源于藥物導致的腦水腫。

其三，安慰劑組患者從發(fā)病到接受溶栓治療的平均時間，比 3K3A-APC 組足足晚了 2 個小時，部分被納入最終分析的安慰劑組患者，其接受溶栓治療的時間甚至已經超出了美國卒中學會制定發(fā)病后治療時間窗 4.5 小時。這種溶栓治療時間的延誤，很有可能讓結果更有利于 3K3A-APC。

針對第三點質疑，III 期臨床研究的主導者 Patrick Lyden 向 Science 提供了另一份數據。在這份新的數據中，II 期研究接受溶栓治療的患者中，安慰劑組并沒有比 3K3A-APC 組延遲；但是，在接受單純機械取栓治療的患者里，安慰劑組卻相比 3K3A-APC 組平均等待治療時間多出 2 小時以上。

不僅如此，安慰劑組部分患者從發(fā)病到接受機械取栓治療的時間已經超出了研究納入標準的規(guī)定時間，但這些患者還是被納入了最終分析。

很顯然，無論是哪份試驗數據都讓研究結果更有利于 3K3A-APC，而倘若 Lyden 提供的數據才是真正的原始數據，那已正式發(fā)表的研究數據又是從何而來呢？

臨床試驗緊急叫停，全球 20 年研究白費？

據 Science 報道，南加州大學發(fā)言人表示將針對舉報的內容進行認真審查，并將「嚴肅對待任何有關學術誠信的指控」。Zlokovic 本人暫時未對這些質疑做出直接回應，通過律師表示將全力配合校方的調查。

Science 匿名采訪了 4 名曾在 Zlokovic 實驗室工作的成員，他們描述，Zlokovic 存在迫使研究人員調整數據的情況。

當實驗數據不符合預期時，Zlokovic 經常嚴厲地批評研究人員。前實驗室成員們表示：「如果你不同意他的觀點，可能會失去論文或項目的主要作者身份?！埂溉绻麛祿雌饋砗皖A期不符，我們甚至不敢把它帶到會議上?！?/p>

還有人表示，Zlokovic 有時甚至會在實驗完成并公布結果后，要求研究者按照發(fā)表結果，修改電腦上的原始數據。

圖源：南加州大學

Zlokovic 的這些基礎研究論文一定程度上引領了近年來多個神經學子領域的研究方向，包括血腦屏障與阿爾茨海默病、卒中等。NIH 對血腦屏障和阿爾茨海默病研究的資助從 2006 年的 1300 萬美元（約合人民幣 9000 萬元）猛增到去年的 2.41 億美元（約合人民幣 17 億元）。舉報文件涉及到的文章，與 30 家公司/機構的 49 利專項有關……

另一名與 Zlokovic 有著密切合作的學者回應了質疑。在此次舉報事件中，這名學者與 Zlokovic 合著的 11 篇論文被涉及，其中部分論文發(fā)表于 20 多年前。但他認為，沒有任何證據表明目前有關 3K3A-APC 的基礎知識存在重大缺陷，并表示他堅持有關 APC 的「基本主要結論」。

目前，NIH 已經叫停了 3K3A-APC 的 III 期臨床試驗。Zlokovic 的造假行為是否屬實？有多少巨額投資打了水漂？全球又將有多少研究者的心血白費？這些問題，還需要最終的官方調查結果來回答。

致謝：本文經遺傳學博士、藥企研發(fā)科學家周葉斌專業(yè)審核

策劃：sysoon、z_popeye｜監(jiān)制：gyouza、carollero

網址: 重磅！83 分文章被撤回，領域奠基人被疑造假，全球 20 年研究白費？ http://www.u1s5d6.cn/newsview14851.html

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