本文作者：云也

昨日，Science 發(fā)布重磅新聞：阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的奠基性研究涉嫌圖像操縱。調(diào)查發(fā)布后經(jīng)歷了 2 年的唇槍舌戰(zhàn)，論文通訊作者終于承認(rèn)論文包含篡改的圖像，同意撤稿。

根據(jù) Retraction Watch 的數(shù)據(jù)，該研究已被引用近 2500 次，而目前撤稿前被引最高的紀(jì)錄，僅為 1656 次——也就是說(shuō)，一旦正式撤稿，這篇文章將強(qiáng)勢(shì)碾壓、榮登榜首，將成為有史以來(lái)被引用次數(shù)最多的撤稿論文。[1]

超高引用量，意味著巨大的學(xué)術(shù)影響。這篇誕生于 2006 年的奠基性文章撤稿，18 年來(lái)的大量研究，豈不都跑偏了？

領(lǐng)域開(kāi)山論文，作者功成名就

2023 年 7 月 22 日，Science 發(fā)布一篇重磅調(diào)查報(bào)告，直指一項(xiàng)與阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的重要研究涉嫌學(xué)術(shù)不端 [2]。

消息一出，學(xué)界瞬間炸開(kāi)了鍋——要知道，這項(xiàng)研究在阿爾茲海默病領(lǐng)域淀粉樣蛋白方向，是早期的重磅研究，是早期認(rèn)定其為阿爾茲海默病「病因」的重要依據(jù)。

圖源：Science

阿爾茲海默病的病因，一度眾說(shuō)紛紜。上世紀(jì) 80 年代，諸多假說(shuō)都有自己的擁躉，「β 淀粉樣蛋白」一直最受關(guān)注。

1906 年，德國(guó)病理學(xué)家 Alois Alzheimer 在一名已故癡呆癥患者的大腦中，發(fā)現(xiàn)大量斑塊和其他蛋白質(zhì)沉淀物。1984 年，Glenner 等人完成了這些蛋白的分離和測(cè)序工作，并將其命名為 β 淀粉樣蛋白（Aβ）。

科學(xué)家們據(jù)此把 β 淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病關(guān)聯(lián)起來(lái)，并迫不及待開(kāi)始開(kāi)發(fā)藥物。但數(shù)以百計(jì)靶向臨床療法前仆后繼，幾乎沒(méi)有讓人們看到一絲希望。「β 淀粉樣蛋白假說(shuō)」便開(kāi)始受到質(zhì)疑——直到 2006 年，一篇文章橫空出世。

被質(zhì)疑造假的論文，Nature 的編輯對(duì)其數(shù)據(jù)的真實(shí)性表示了擔(dān)憂 圖源：Nature

一作 Sylvain Lesné 也隨著這篇論文的發(fā)表一戰(zhàn)成名。論文通訊作者是明尼蘇達(dá)大學(xué)知名神經(jīng)科學(xué)家 Karen Ashe，至今很受歡迎的阿爾茲海默病模型鼠就是她建立的，能夠大量產(chǎn)生人類(lèi) Aβ，還能表現(xiàn)出類(lèi)似癡呆的癥狀。

Sylvain Lesné 和 Karen Ashe 圖源：Science

這篇論文發(fā)現(xiàn)了一種可以溶解在體液中的 Aβ 亞型：Aβ*56，當(dāng)人們將 Aβ*56 分離出來(lái)、注射給幼鼠，它們回憶簡(jiǎn)單的、學(xué)過(guò)的信息的能力，就發(fā)生斷崖式的下降。

這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是一劑強(qiáng)心針——Nature 社論把 Aβ*56 稱(chēng)作阿爾茲海默病的「頭號(hào)嫌疑人」；Ashe 也在個(gè)人網(wǎng)站上表示 Aβ*56 是「在阿爾茲海默病研究領(lǐng)域，在腦組織中發(fā)現(xiàn)的第一種被證明會(huì)導(dǎo)致記憶障礙的物質(zhì)」。

在論文發(fā)表后不到 2 周，通訊作者就獲得了久負(fù)盛名的神經(jīng)科學(xué)波坦金獎(jiǎng)。一作也一路升遷，成為了明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)者。

巧合的是，那年正是阿爾茲海默病被發(fā)現(xiàn)的 100 周年，一切都像是被安排好的一樣。

2500 次，將刷新被引最高的撤稿論文紀(jì)錄

命運(yùn)般的巧合，奠基性的研究，Aβ*56 很有明星相，但并非所有人都對(duì)此深信不疑。

美國(guó)肯塔基大學(xué)阿爾茲海默病專(zhuān)家 Donna Wilcock 認(rèn)為，這種 Aβ 寡聚體十分不穩(wěn)定，純化出 Aβ*56 十分困難。不少實(shí)驗(yàn)室也嘗試在人體中尋找 Aβ*56，但大都失敗了。

「β 淀粉樣蛋白假說(shuō)」的主要支持者，哈佛大學(xué)的 Dennis Selkoe 教授也同樣折戟：并沒(méi)有在人體中找到過(guò) Aβ*56。

反復(fù)的失敗讓一些科學(xué)家盯上了這篇 Nature 論文，和作者發(fā)表的其他研究結(jié)果。美國(guó)范德堡大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家 Matthew Schrag 經(jīng)歷數(shù)月調(diào)查竟發(fā)現(xiàn)，包括這篇 Nature 文章在內(nèi)，涉及 Aβ*56 的論文中都存在可能有問(wèn)題的圖像，數(shù)量高達(dá) 10 篇！

圖像顯示了切割痕跡，一些條帶異常相似 圖源：資料 2

當(dāng) Schrag 把這批證據(jù)遞交給了期刊和 NIH，Science 隨即邀請(qǐng)了圖像分析的專(zhuān)業(yè)人員和頂尖的研究人員一起審查。6 個(gè)月后 Science 宣布：在 Lesné 以往發(fā)表論文中，有 70 多張圖片都可能存在問(wèn)題。

而最主要的這篇 Nature 論文，迄今為止被引次數(shù)已達(dá) 2500 次——目前撤稿前被引最高的紀(jì)錄，僅為 1656 次。

目前撤稿前被引次數(shù)最高排名 圖源：Retraction Watch

盡管論文是否存在造假仍需要明尼蘇達(dá)大學(xué)和有關(guān)部門(mén)審查，但作者的學(xué)術(shù)信譽(yù)，顯然已經(jīng)崩塌。

大咖的人設(shè)崩塌可以當(dāng)熱鬧看，但如果數(shù)百種新藥的坎坷研發(fā)路真的與它有關(guān)，就真的有點(diǎn)笑不出來(lái)了。

新藥「死亡之谷」，是否有它的責(zé)任？

Science 報(bào)告指出，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)涉及淀粉樣蛋白的項(xiàng)目花費(fèi)約 16 億美元（約合 108.14 億人民幣），約占阿爾茲海默病項(xiàng)目總資金的一半。

諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Thomas Südhof 表示：「因?yàn)檠芯空甙阉鳛樽约簩?shí)驗(yàn)的起點(diǎn)，這一造假風(fēng)波最直接、最明顯的后果，是浪費(fèi)了 NIH 的資金、帶偏了該領(lǐng)域的研究思路。」[1]

2021 年 6 月 7 日，美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)了首款新藥，但FDA 的外部專(zhuān)家顧問(wèn)委員會(huì)壓倒性反對(duì)批準(zhǔn)該藥上市，讓人質(zhì)疑的、從未使用過(guò)的「替代終點(diǎn)」，就是「中樞神經(jīng)系統(tǒng) Aβ 負(fù)擔(dān)減少」。

當(dāng)時(shí) FDA 咨詢(xún)委員會(huì)成員在 NEJM 撰文稱(chēng)，「并沒(méi)有提供實(shí)質(zhì)性證據(jù)能表明 β-淀粉樣蛋白降低意味著臨床獲益」[3]。即便去年 6 月 FDA 終于「完全批準(zhǔn)」了一款療法，但評(píng)審小組仍補(bǔ)充，獲批之后「需要更多研究來(lái)驗(yàn)證臨床意義」。

目前，美國(guó)醫(yī)保將阿爾茲海默病新藥的醫(yī)保覆蓋限制在院內(nèi)臨床試驗(yàn) [4]。研發(fā)也艱難異常，美國(guó)制藥行業(yè)協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)的 20 年研發(fā)成功率僅 2.7%，許多人稱(chēng)之為「死亡之谷」[5]。

那么，這死亡之谷，是否和開(kāi)山之作的造假有關(guān)？

Science 在報(bào)道中指出，雖然造假已經(jīng)實(shí)錘，一些人認(rèn)為論文有假結(jié)論就應(yīng)該推翻，但另一些人則認(rèn)為，淀粉樣蛋白作為病因，這個(gè)結(jié)論還是真的。

世界都?xì)缌诉€剩通訊作者的嘴，Ashe 也是這么為自己「舌戰(zhàn)群儒」的。

她說(shuō)：「圖片操縱并沒(méi)有改變實(shí)驗(yàn)的結(jié)論?！?/strong>

Ashe 的最新回應(yīng) 圖源：資料 6

「我在最近發(fā)表在 iScience（Cell 子刊） 上的一篇論文就再次證實(shí) 2006 年論文的發(fā)現(xiàn)，我仍然相信 Aβ*56 可能在阿爾茲海默病中的作用，靶向去除它能帶來(lái)臨床益處?！?[6]

她在發(fā)給 Science 的一封電子郵件中表示：同意撤稿是因?yàn)?Nature 拒絕發(fā)表她對(duì) 2006 年論文的更正要求，撤稿成了「我們唯一的選擇」，「我們都認(rèn)同保持科學(xué)記錄的完整性，但表達(dá)方式不同。」[6]

雖然這篇論文僅涉及 β 淀粉樣蛋白斑塊中的一種，但由于是最早的一批重要成果，18 年來(lái)，它究竟影響了多少人相信和投入 β 淀粉樣蛋白斑塊研究，堆積成山的失敗里有它多大的責(zé)任，可能永遠(yuǎn)不得而知。

但至少，學(xué)界確實(shí)為這場(chǎng)爭(zhēng)端投入了太多成本，這是不爭(zhēng)的事實(shí)。

就像專(zhuān)職調(diào)查學(xué)術(shù)不端的專(zhuān)家 Elisabeth M Bik 說(shuō)的：「有圖像操作結(jié)果就是不可靠的。盡管 20 年后能重復(fù)和重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)，對(duì)于領(lǐng)域而言是好事，但這并不能消除對(duì) 2006 年論文中數(shù)據(jù)的擔(dān)憂?！筟6]

至今，論文第一作者 Lesné 沒(méi)給出任何回應(yīng)，仍然是明尼蘇達(dá)大學(xué)的教授，還依舊享受著 NIH 的資助。

另一邊，發(fā)表了 Lesné 可疑論文的期刊，還在苦苦等待調(diào)查結(jié)論。Science 報(bào)道提到明尼蘇達(dá)大學(xué)很快就會(huì)公布更多信息。

阿爾茲海默病領(lǐng)域是否會(huì)迎來(lái)更大的震蕩，這篇論文的撤稿，遠(yuǎn)非終局。

策劃：云也 | 監(jiān)制：gyouza、carollero

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