撰文 | nagashi

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

衰老是一種自然過程，隨著時間的流逝，萬事萬物都會走向衰敗，這似乎是無法更改的自然規(guī)律。近年來，隨著全球老齡化浪潮的加速，世界各國紛紛掀起了一股抗衰老研究的熱潮，各種抗衰老藥物和療法也相繼被發(fā)掘，許多富豪也紛紛投資抗衰老研究。

這其中最引人注目的當屬 Altos Labs，2022年1月，該公司攜30億美元巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學領(lǐng)域有史以來規(guī)模最大的一筆融資。投資人包括亞馬遜創(chuàng)始人、世界首富貝索斯，以及臉書早期投資者 Yuri Milner 等人。該公司創(chuàng)始團隊陣容強大，科學家團隊同樣耀眼，4位諾獎得主作為董事會成員加入，還有多位抗衰老領(lǐng)域頂尖學者加盟。

Altos Labs 公司的長期計劃是通過生物重編程技術(shù)是細胞重新恢復活力，進而擴展到動物乃至人類，最終實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老、延長人類壽命的理想。

2022年3月8日，Altos Labs 公司圣地亞哥科學研究所所長 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授在 Nature 子刊 Nature Aging 發(fā)表了題為：In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice的研究論文。

該研究通過短時間表達重編程因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc）對衰老小鼠進行體內(nèi)重編程，恢復了衰老細胞的年輕表觀遺傳特征，并延長了早衰小鼠模型壽命。

更重要的是，該研究還證實了長期重編程在延緩衰老方面優(yōu)于短期重編程，且沒有安全性問題。

該論文通訊作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授表示，這項技術(shù)在小鼠身上表現(xiàn)既安全又有效，我們可以在整個生命周期中使用這種方法來減緩正常衰老。

生物衰老，不僅僅體現(xiàn)在外表和健康狀況，還體現(xiàn)在體內(nèi)的每一個細胞。簡單來說，每個細胞都攜帶著一個分子時鐘，記錄時間的流逝，與年輕個體相比，老年個體身上分離出來的細胞在DNA上有不同的修飾標記——表觀遺傳印記。

2006年，日本京都大學山中伸彌教授在 Cell 期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)將 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 這四種轉(zhuǎn)錄因子通過病毒載體導入成熟體細胞后，可將體細胞轉(zhuǎn)化為誘導多能干細胞（iPSC）。山中伸彌因此獲得了2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，這四種轉(zhuǎn)錄因子也被稱為“山中因子”。

在使用山中因子進行轉(zhuǎn)化后，成熟的細胞的表觀遺傳標記也會被重置為更年輕時的模式，因此，科學家們嘗試使用這種方法進行逆轉(zhuǎn)衰老研究。

而 Altos Labs 公司正是基于山中因子的細胞重編程進行抗衰老研究。

早在2016年，Juan Carlos Izpisua Belmonte 實驗室首次報告稱，可以使用“山中因子”來對抗衰老，并延長患有早衰疾病的小鼠的壽命。此后，他們還發(fā)現(xiàn)，即使在年幼小鼠身上，“山中因子”也能加速肌肉再生。在這些初步觀察之后，其他科學家已經(jīng)使用同樣的方法來改善其他組織的功能，如心臟、大腦和與視覺有關(guān)的視神經(jīng)。

在這項最新研究中，研究團隊測試了健康動物衰老時的細胞再生方法。研究人員劃分了三個實驗組，第一組小鼠從第15個月到22個月（大約相當于人類的50到70歲）接受定期劑量的“山中因子”，第二組治療時間為第12個月到22個月（大約相當于人類的35到70歲），第三組在25個月大的時候（相當于80歲的人類）只接受了一個月的短時間治療。

長期重編程治療：第一組、第二組；短期重編程治療：第三組

研究人員發(fā)現(xiàn)，“山中因子”的長期重編程治療讓小鼠的不同組織恢復活力，使得這些小鼠在許多方面與年輕的動物相似：

在腎臟和皮膚上，經(jīng)過治療的小鼠的表觀遺傳學更接近于在年輕小鼠身上看到的表觀遺傳學模式，其代謝組和轉(zhuǎn)錄組也發(fā)生明顯的變化，減少了炎癥/衰老相關(guān)分泌表型（SASP）基因表達。不僅如此，受治療小鼠的皮膚細胞增殖能力更強，受傷后不太可能形成永久性疤痕，相比之下，年老的動物通常皮膚細胞增殖更少，留下的疤痕更多。

接受長期重編程治療的小鼠在許多方面與年輕的動物相似

更重要的是，與對照組相比，接受“山中因子”治療的小鼠沒有出現(xiàn)血細胞改變或神經(jīng)系統(tǒng)改變。此外，研究小組在任何一組動物中都沒有發(fā)現(xiàn)癌癥（癌變是重編程的潛在風險）。

該論文的共同第一作者 Pradeep Reddy 表示，這項研究真正想要確定的是，在更長的時間跨度內(nèi)使用這種體內(nèi)重編程方法是否安全。事實上，實驗組沒有觀察到對這些動物的健康、行為或體重有任何負面影響。

長期重編程治療可恢復代謝基因表達，減少炎癥/SASP基因表達

當然，這種逆轉(zhuǎn)衰老的治療方法并不是萬能的，至少在第三組25個月齡小鼠（相當于80歲的人類）上療效甚微，除此之外，當被治療的小鼠在治療中途被分析時，效果也并不明顯。這表明這種治療方法并不是簡單地延緩衰老，長期治療在延遲衰老表型上比短期治療更有效。

在長期重編程治療后后，小鼠血清中代謝組學和脂質(zhì)組學譜的恢復到年輕小鼠的水平

研究團隊目前正在計劃未來的研究，以分析在“山中因子”的長期治療下，特定的分子和基因是如何改變的。最終希望讓衰老細胞恢復彈性和功能，使它們更能抵抗壓力、損傷和疾病。這項研究表明，至少在小鼠身上，可以實現(xiàn)這一目標。

關(guān)于 Altos Labs

2022年1月底，Altos Labs 攜30億美元巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學領(lǐng)域有史以來規(guī)模最大的一筆融資。該 公司計劃 使用生物重編程技術(shù)，在細胞、動物，乃至人體上逆轉(zhuǎn)衰老、延長壽命。

除了巨額融資，Altos Labs 的陣容可謂超級強大，制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）現(xiàn)任首席科學家兼研發(fā)總裁 Hal Barron 將于今年8月份出任 Altos Labs 的CEO，美國國家癌癥研究所前所長、著名細胞治療公司 Juno Therapeutics 和癌癥早篩公司 GRAIL 的創(chuàng)始人 Rick Klausner 出任首席科學家，Juno Therapeutics 和 GRAIL 原 CEO Hans Bishop 出任總裁，基因泰克原高級副總裁 Ann Lee-Karlon 出任首席運營官。

Altos Labs 的科學家陣容同樣耀眼，目前已經(jīng)有四位諾貝爾獎得主加入，分別是1975年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主 David Baltimore 教授（因發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶而獲獎）、2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主山中伸彌教授（因iPS技術(shù)獲獎）、2018年諾貝爾化學獎得主 Frances Arnold 教授（因酶的定向進化研究而獲獎）、2020年諾貝爾化學獎得主 Jennifer Doudna 教授（因CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)而獲獎）。

該公司在舊金山灣區(qū)、圣地亞哥、英國劍橋分別設(shè)立研究所，并將在日本展開重要合作。

舊金山灣區(qū)科學研究所所長為 Peter Walter 教授，他是細胞未折疊蛋白反應的權(quán)威專家，曾獲2014年拉斯克獎和2018年科學突破獎，也是諾貝爾獎的熱門人選。

圣地亞哥科學研究所所長為 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授，他是細胞衰老和組織、器官再生領(lǐng)域著名學者，是世界頂尖科研機構(gòu)索爾克研究所教授。

劍橋科學研究所所長為 Wolf Reik 教授，他是細胞表觀遺傳學重編程和細胞衰老領(lǐng)域權(quán)威專家，是英國劍橋大學Babraham研究所主任。

谷歌 DeepMind 前科學負責人、AlphaGO 的共同發(fā)明人 Thore Graepel 也加入了 Altos Labs，負責計算科學、人工智能和機器學習。

此外，還有加州大學洛杉磯分校教授、首個表觀遺傳時鐘發(fā)明人、多項人體抗衰老臨床試驗領(lǐng)導者 Steve Horvath 教授等數(shù)十位抗衰老領(lǐng)域著名學者加入。

這一新成立的公司之所以迅速吸引了數(shù)十位著名學者加入，一方面是每年100萬美元以上的高額薪酬外加股權(quán)，一方面是承諾科學家們可以在細胞衰老和逆轉(zhuǎn)衰老領(lǐng)域進行無拘無束的研究，而不必擔心經(jīng)費問題。

Altos Labs 公司的長期計劃是通過生物重編程技術(shù)是細胞重新恢復活力，進而擴展到動物乃至人類，最終實現(xiàn)延長人類壽命的理想。讓細胞重新恢復活力在目前來說并非不可實現(xiàn)，而延長人類壽命、逆轉(zhuǎn)衰老還很遙遠。

但 Altos Labs 公司也表示，公司短期目標并不包括盈利，目前將致力于在科學上取得突破。通過破解細胞再生的奧秘，來逆轉(zhuǎn)導致傷害和殘疾的疾病和衰老過程，以創(chuàng)造一種全新的醫(yī)學方法，安全有效地重編程細胞，為未來醫(yī)學開辟新的前景。

參考資料 ：

https://altoslabs.com/

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00183-2

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