追求長生不老似乎是人類永恒的夢想。古有秦始皇派遣徐福尋訪蓬萊仙山，希望能夠找到賦予人類永生之力的神奇之藥。如今對長壽的夢想，并沒有隨著人類對科學(xué)的掌握而終止。長壽一直以來是人類共同的追求，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對延緩衰老、保持健康的需求也日益增加。

長壽藥物的研究和開發(fā)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點之一。人們對壽命延長的向往不僅僅只是針對年齡數(shù)字的增加，更是對生命質(zhì)量的提升和健康狀況的改善的追求。長壽藥物的開發(fā)成為滿足這一需求的重要途徑。

近年來，分子生物學(xué)的飛速發(fā)展為長壽藥物（更確切的說法是“抗衰老藥物”anti-aging drugs）的研發(fā)提供了堅實的基礎(chǔ)。通過對基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞等層面的深入研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多與衰老相關(guān)的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為有針對性地開發(fā)長壽藥物提供了理論支持。

干細(xì)胞技術(shù)的不斷突破為長壽藥物的研發(fā)提供了新的思路。通過激活干細(xì)胞，可以增加組織和器官的再生能力，從而延緩衰老過程。這一領(lǐng)域的創(chuàng)新為長壽藥物的研發(fā)帶來了新的可能性。

氧化應(yīng)激是衰老過程中一個重要的因素，而抗氧化劑的應(yīng)用成為延緩衰老的有效手段之一。通過清除自由基等有害物質(zhì)，抗氧化劑有望在長壽藥物的研發(fā)中發(fā)揮重要作用。

在分子生物學(xué)、干細(xì)胞技術(shù)、抗氧化劑等方面的積累基礎(chǔ)上，科學(xué)家們正加速進(jìn)行長壽藥物的藥物篩選和人體試驗。不斷有新的化合物被發(fā)現(xiàn)其具有延緩衰老、提高生命質(zhì)量的潛力，為長壽藥物的研發(fā)帶來了新的希望。

01人藥未動，狗藥先行

在人類的長壽藥物尚未問世之前，針對狗的抗衰老藥物卻已領(lǐng)先一步即將獲得FDA批準(zhǔn)。

Loyal公司最近宣布，其首款抗衰老藥物獲得FDA批準(zhǔn)所需的三個批準(zhǔn)中的第一個。根據(jù)迄今為止的證據(jù)，這種藥物應(yīng)該能夠延長狗的壽命。Loyal的這款新藥名為 LOY-001，是一種注射劑，針對7歲以上、體重大于40磅的狗，大約每三到六個月在獸醫(yī)辦公室注射一次。

體型和壽命之間存在直接或線性關(guān)系，小體型的犬類往往比大型和巨型品種壽命更長。因此品種越大，該品種狗的平均壽命可能越短。一些最大的品種，如英國獒犬和斗牛獒犬，以及大丹犬的平均壽命只有7-8年。相比之下，最小的品種，如吉娃娃、迷你貴賓犬和約克夏犬，平均壽命超過 12 年，通常能活到十幾歲，幾乎是較大品種的兩倍。

但目前尚不完全清楚為什么大型犬品種的壽命比小型犬品種短。一種可能性是，大型犬可能比小型犬衰老得更快，更容易出現(xiàn)生理異常和健康問題；或者，它們可能會經(jīng)歷與小型品種相同的衰老對整體健康的影響，但應(yīng)對這些影響和生存的能力較差。

Loyal預(yù)計這款針對大型犬的抗衰老藥物的每月價格低于100美元，可能會在2026年上市。但如果這種抗衰老藥物成功獲得FDA批準(zhǔn)，它有望產(chǎn)生劃時代的影響，對于人類的抗衰老研究，也可能產(chǎn)生關(guān)鍵推動。

02人類抗衰老藥研究

人類對于抗衰老藥物的研究，似乎一直沒有停止，而且隨著分子生物學(xué)等科學(xué)的進(jìn)步，仍不斷取得突破進(jìn)展。目前，抗衰老藥物，如resveratrol（白藜蘆醇）、rapamycin（雷帕霉素）、metformin（二甲雙胍）和aspirin（阿司匹林），主要是針對影響自噬和炎癥的衰老特征。它們在衰老動物模型中顯示出延長健康壽命和延緩衰老的功效。雌激素、孕激素、睪酮和DHEA（脫氫表雄酮）等激素模擬物廣泛用于老年人群，改善與虛弱、身體成分、心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和生活質(zhì)量相關(guān)的各種衰老癥狀。與衰老相關(guān)的腸道菌群組成也被證明具有巨大的抗衰老潛力。

減緩卵巢衰老的方式實現(xiàn)長壽

一項名為VIBRANT的研究將抗衰老藥物的開發(fā)瞄準(zhǔn)了減緩卵巢衰老方向，使用Rapamycin（雷帕霉素，一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是一種免疫抑制藥物）作為治療劑。如果成功，這項對照研究可能會產(chǎn)生廣泛的影響，有助于減輕更年期的痛苦，并延長所有性別的人的壽命。這種每周一次的廉價的藥物已經(jīng)在一些癌癥患者和器官移植者中間廣泛使用。

服用Rapamycin可以使卵巢保持“年輕”，如果被證明有效，這種策略可能會產(chǎn)生一類全新的藥物，讓身體隨著年齡的增長仍保持健康和年輕。

卵巢衰老會對女性健康產(chǎn)生各種影響，而且速度很快。更年期的到來與許多慢性疾病和健康問題“齊頭并進(jìn)”，包括免疫功能差、骨密度差、心臟健康狀況惡化和新陳代謝問題。早更的群體其壽命也往往略短，因為更年期會加速衰老。年輕、健康的卵巢控制卵子釋放，這個生物過程是由一種名為mTOR的酶調(diào)節(jié)的，隨著年齡的增長，mTOR可能會一直保持活躍狀態(tài)，從而為失控的細(xì)胞生長打開大門，導(dǎo)致癌癥，并關(guān)閉細(xì)胞修復(fù)的大門。

Rapamycin可以靶向mTOR，通過使用Rapamycin減緩排卵過程，也許能夠安全地減緩生殖衰老，使卵巢充滿活力，在中年時保持年輕狀態(tài)。在老年人中，低劑量的Rapamycin似乎可以使mTOR 活性恢復(fù)到年輕狀態(tài)：需要時開啟，不需要時關(guān)閉。Rapamycin的使用將增加女性生育能力的時間，并可能推遲更年期。但這個理念的背后，劑量控制非常重要。過度抑制mTOR可能會導(dǎo)致完全停止排卵。

Tornado Therapeutics公司從諾華獲得了一系列Rapamycin衍生物，他們正在研究這些藥物作為衰老治療方法。

海洋生物多肽

海洋肽不僅在藥物開發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)等，而且還具有很多其它潛在的益處，包括蛋白質(zhì)相互作用的先天阻斷、免疫反應(yīng)低、化學(xué)和生物多樣性高、毒性低等。因此，從海洋生物中分離活性肽用于預(yù)防和治療衰老及其相關(guān)疾病是一種非常有前途的藥物開發(fā)策略。

海洋生物肽在抗衰老的功效背后可能存在不同的潛在機(jī)制：

ROS（Reactive Oxygen Species 活性氧）清除

ROS是體內(nèi)高活性物質(zhì)，ROS穩(wěn)態(tài)是衰老的關(guān)鍵因素。ROS的過量產(chǎn)生會導(dǎo)致 DNA突變、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)功能障礙，并最終導(dǎo)致衰老。體外清除自由基是抗衰老藥物中常見的潛在機(jī)制。延緩衰老的主要保護(hù)策略是通過提供抗氧化劑來清除過量的ROS，以及恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)。

在人體內(nèi)，抗氧化防御系統(tǒng)主要由抗氧化肽（包括肌肽、谷胱甘肽）和抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GHS-Px）和過氧化氫酶（CAT））組成?；钚宰杂苫宄锌赡軐崿F(xiàn)抗衰老的目標(biāo)。較小分子量的肽更適合與自由基反應(yīng)以終止氧化反應(yīng)鏈。分子量較小的肽也容易穿透胃腸道屏障發(fā)揮生物學(xué)作用。

清除抑制細(xì)胞凋亡

在細(xì)胞檢測中，來自海洋生物的肽可以保護(hù)因多種外部刺激（包括 H2O2、乙醇、紫外線照射和受傷）引起的 ROS 損傷的細(xì)胞。

Senolytic抗衰老藥物

二甲雙胍是2型糖尿病的金手指藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的人在癌癥的發(fā)病率方面降低了30%。除此之外，二甲雙胍還可以延緩認(rèn)知能力下降，并在心臟病、中風(fēng)或任何其他原因中（包括新型冠狀病毒肺炎——COVID-19）降低死亡的風(fēng)險。這種安全、超便宜、已有數(shù)十年歷史的藥物不僅可以治療糖尿病，而且似乎還可以延緩生命最后階段相關(guān)的慢性疾病，并延長健康壽命。

Barzilai的TAME（二甲雙胍靶向衰老）試驗將持續(xù)六年，證明 65 歲至 79 歲之間的任何人都可以通過二甲雙胍延長健康壽命。

二甲雙胍只是藥物重新利用（Drug Repurposing）策略中針對抗衰老藥物的眾多藥物之一。在某些適應(yīng)癥情景模式中，這些藥物可以清除有毒的、老化的、功能失調(diào)的細(xì)胞，只留下年輕的、健康的、功能良好的細(xì)胞。達(dá)沙替尼（Dasatinib）就是這類的代表之一， 它已獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療某些類型的慢性粒細(xì)胞性白血病，在抗衰老方面也具有潛力可挖。

人的細(xì)胞在其整個生命周期中不斷繁殖和分裂，以產(chǎn)生新的健康細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞停止這些工作時，就會凋亡。但對于一些細(xì)胞來說，即使它們已經(jīng)停止繁殖，它們也不會凋亡。這些不死細(xì)胞被稱為衰老細(xì)胞（senescent cells），它們會附著在周圍并釋放出有毒物質(zhì)，這些物質(zhì)會傷害周圍的健康細(xì)胞，就像一個壞蘋果會毀掉一整堆蘋果那樣。

隨著年齡的增長，衰老的身體清除衰老細(xì)胞的效率會降低，因此它們會積聚，尤其是在黃斑變性等慢性疾病發(fā)生的部位周圍。這些衰老細(xì)胞的逐漸累積會通過分泌促炎細(xì)胞因子（SASP）等方式，引發(fā)炎癥反應(yīng)和破壞周圍組織的正常功能。為了對抗這一現(xiàn)象，科學(xué)家們開始探索一種新型藥物，被稱為“Senolytics”，旨在清除老年細(xì)胞，從而阻止或減緩與衰老相關(guān)的疾病的發(fā)展。

Senolytics是一類能夠選擇性清除老化細(xì)胞的藥物。這些藥物通過干擾老化細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制，誘導(dǎo)這些細(xì)胞死亡，從而減少其在組織中的積累。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種Senolytics，包括Dasatinib（達(dá)沙替尼）和Quercetin（槲皮素）等，這些藥物已經(jīng)在動物實驗中取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

研究表明，Senolytics的應(yīng)用可以顯著減少老化細(xì)胞的數(shù)量，改善動物的健康狀況，延緩衰老過程。此外，一些初步的臨床試驗也表明Senolytics在治療特定老年疾病方面具有潛在療效。Senolytics的應(yīng)用范圍可能涵蓋心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病等多個領(lǐng)域。

Unity Biotechnology有一種名為 UBX1325 的 Senolytics，正在進(jìn)行糖尿病性黃斑水腫(DME) 和年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的 2 期臨床試驗。在這兩種情況下，視網(wǎng)膜損傷都會導(dǎo)致視力喪失。試驗中 DME 患者的初步結(jié)果表明，該藥物可以清除眼睛中引起問題的衰老細(xì)胞，并允許剩余的健康細(xì)胞修復(fù)和再生視網(wǎng)膜，恢復(fù)失去的視力。在不同的組織中，衰老的細(xì)胞類型并不總是相同，但UBX1325在AMD適應(yīng)癥中的發(fā)現(xiàn)，可以拓展到抗衰老的大環(huán)境之中。

Senolytic藥物的開發(fā)對于延緩衰老過程和治療老年疾病具有重要意義。通過清除老化細(xì)胞，Senolytics有望為人類提供更健康、更長壽的生活。它不僅可以改善和延長普通老年人的壽命，而且可以改善和延長那些目前容易患慢性病并較早死亡的人的壽命：兒童癌癥幸存者、艾滋病毒感染者、生活貧困的人。

研究人員預(yù)測，當(dāng)每個人的健康壽命持續(xù)更長的時間時，其影響將是巨大的。經(jīng)濟(jì)學(xué)家Andrew Scott計算出，如果老齡化速度減緩，預(yù)期壽命僅延長一年，就將帶來38萬億美元的價值。十年增長將價值 367 萬億美元。

然而，為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要深入的研究和進(jìn)一步的臨床實驗，以確保Senolytics的安全性和有效性。希望Senolytic藥物的研究能夠為人類的健康帶來新的突破，推動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迎來新的篇章。

Ref.

Brueck, H. An anti-aging drug for dogs promises to win owners more time with old pets. It could be FDA-approved soon. Business Insider. 28. 11. 2023.

Why do big dogs have unusually short lifespans compared to small dogs? Loyal. 01. 09. 2022.

Brueck, H. People are taking a cheap drug to try reverse-age their ovaries — and cheat their 'biological clock'. Business Insider. 12. 08. 2023.

Xia, E.et al. Antiaging Potential of Peptides from Underused Marine Bioresources. Mar. Drugs 2021, 19(9), 513.

Collins, S. Is reverse aging already possible? Drugs that could treat aging might already be on the pharmacy shelves. Fortune. 23. 02. 2023.

來源：藥渡

撰文：哥哈骎

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