抗衰老、長壽，正在科學和資本的雙重推動下，走向現(xiàn)實

圖/視覺中國

文 | 《財經(jīng)》記者 孫愛民

編 | 王小

科學家們越來越相信，延緩人的衰老速度，健康活到110歲，甚至120多歲都有可能。

這并不是臆想。早在20年前，一家致力于研究延長人類壽命的機構(gòu)提出一項挑戰(zhàn)，即培育出最長壽的實驗小鼠，而最終勝出的是一只被敲除了生長激素受體基因的小鼠，這只小鼠存活了5年，相當于人類150歲高齡。

2023年5月，美國科學院院士、北京生命科學研究所所長王曉東在一次峰會上的演講，讓抗衰老這件事又多了一些科學色彩。王曉東介紹了一種具備抗衰潛力的化合物SIRX596，服用了添加SIRX596鼠糧的老年小鼠，不僅體態(tài)上與年輕小鼠無異，體力上也不輸年輕小鼠。

參與創(chuàng)立了百濟神州的王曉東，2017年參與創(chuàng)立了另外一家公司，致力于開發(fā)解決衰老相關(guān)退行性疾病的療法，去年完成了新一輪融資。

放眼全球，2022年至少共發(fā)生11筆與抗衰藥物研發(fā)相關(guān)的融資事件。在當年的生物技術(shù)領(lǐng)域融資10強中，正式成立不到一年的美國企業(yè)Altos Labs從投資者手中募資到30億美元。而唯一一家上榜的中國公司維泰瑞隆致力深耕的領(lǐng)域也與“抗衰老”相關(guān)，聚焦于衰老相關(guān)退行性疾病。

抗衰老、長壽，正在從神秘、虛無縹緲的保健品界，走向科學與資本認可的醫(yī)療健康界。

衰老是不是疾??？

“避免死亡是你我必須努力去做的事情。”2021年4月，亞馬遜創(chuàng)始人貝索斯在卸任CEO職務(wù)前的最后一封股東信中說。五個月后，身家約為2000億美元的他和擁有48億美元的俄羅斯米爾納（Yuri Milner）等富豪投資了Altos Labs。

拿到投資的科學家對這事就更上心了。Altos Labs的目標是推動生物重編程技術(shù)向前發(fā)展。一些科學家認為利用該技術(shù)可以讓整個身體恢復活力，從而延長人類壽命。

米爾納62歲，貝索斯59歲，有錢、年齡漸大，如果運氣好的話，可能趕上一些最新的研究出爐。

避免死亡，首先，要阻止的是衰老。

至少22種衰老機理的學說認為，衰老是生命過程中各類外來損傷造成的。換句話說，衰老是一個損傷積累的過程。

比如，基因損傷。作為遺傳信息的攜帶者，DNA在內(nèi)環(huán)境如氧自由基、外環(huán)境如紫外線與化學物質(zhì)等影響下，可受到損傷斷裂。單細胞里有一整套DNA修復酶，能夠修復損傷的DNA鏈，讓遺傳信息繼續(xù)傳遞下去。

然而，這種修復能力會隨著年齡的增加逐步下降，導致?lián)p傷DNA累積，有些基因無法正常表達，導致衰老。

在修復DNA損傷的分子中，一種名叫NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子，近幾年從科學界進入公眾視野。

哈佛大學醫(yī)學院教授大衛(wèi)·辛克萊研究團隊的研究發(fā)現(xiàn)，NAD+能顯著提高細胞修復受損DNA的能力。隨著年齡增長，人體內(nèi)的NAD+水平逐漸降低，導致DNA的損傷逐漸積累。接下來，衰老發(fā)生。

衰老似乎是不可避免的，是什么機制在決定衰老的速度？

中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員蔡時青團隊的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽介導的神經(jīng)膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元信號，在控制衰老速度中發(fā)揮著重要的作用。這也被視為首個導致衰老速度自然變化的遺傳通路。

“自然界中不同個體之間衰老速度差異很大。”蔡時青團隊的一名研究人員曾告訴《財經(jīng)》，這種差異由環(huán)境因素和遺傳因素控制，而上述信號通路可調(diào)控動物衰老的速度?！靶禄虻某霈F(xiàn)、自然選擇和不同基因位點之間的相互作用，可能影響衰老速度。”

同既往的幾十種學說一樣，這種晦澀難懂的基礎(chǔ)研究，很難解答普通人的疑惑，盡管它們都有堅實的數(shù)據(jù)、自洽的科學邏輯。衰老作為生命現(xiàn)象太過復雜，每種學說都只能解釋一部分，只是一小塊拼圖。

在拼圖還沒完成前，多數(shù)人還在為疾病抗爭。這也引向一個具有爭議的話題，衰老算不算疾病？

顯然，那些堅信損傷積累導致衰老的22種學說，并不認為衰老是一種疾病。

“我們可以將衰老與一些疾病掛鉤，但衰老本身算不算一種疾病？這需要更多的研究與理論框架?！泵绹鴩宜ダ涎芯克ダ仙飳W部門前主任Felipe Sierra對《財經(jīng)》說，“心臟疾病的主要誘發(fā)因素是高膽固醇、肥胖與高血壓，但是比這些因素都更重要的是70歲的年齡?！?/p>

Felipe用了20年來研究衰老，發(fā)現(xiàn)心血管疾病、癌癥、糖尿病、阿爾茲海默病等一系列疾病的主要元兇，正是衰老。他因此兩次獲得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的獎勵，不少科學家支持他這一論斷。

于是， 一些抗衰老生物技術(shù)公司調(diào)轉(zhuǎn)了思路，不再執(zhí)著于使單個人類個體獲得超長壽命這個最初的目標，而是把目標放在那些更具體、更有針對性的疾病上，也就是抗衰老的研究有潛力解決一系列與年齡相關(guān)的疾病。

全球投資平臺Mubadala Capital，就只關(guān)注那些針對特定疾病制定“可靠”計劃的公司。2022年，它領(lǐng)投了生物技術(shù)公司 Juvena Therapeutics ，這家公司試圖使用干細胞分泌的蛋白質(zhì)來使肌肉再生，其首個試驗將在一種罕見的遺傳疾病——強直性肌營養(yǎng)不良癥中開展。

當然，也有科學家堅信，衰老是一種疾病。

大衛(wèi)·辛克萊在自己的著作《壽命》（Lifespan）中寫道：“如果活得足夠長，那么衰老就是所有人都會得的一種疾病。”其實，這個看起來偏哲學的表述，仍然在衰老會導致一系列疾病的范疇內(nèi)。

照此思路，能解決掉與衰老相關(guān)的所有疾病，實現(xiàn)長壽的幾率大大提升。美國科學院院士克雷格·文特爾（J. Craig Venter）創(chuàng)辦的人類長壽科技公司（HLI），在2022年與特殊目的收購公司（SPAC）Freedom Acquisition共同宣布，雙方已經(jīng)簽署了一份意向書，擬通過SPAC合并的方式推動HLI上市，合并后的公司估值約為 10 億美元。

文特爾相信，基于深度基因測序、影像學和人工智能等技術(shù)手段，可以實現(xiàn)精準醫(yī)療，人類活到120歲不是夢想。據(jù)人類長壽科技公司董事長何為無介紹，該公司已經(jīng)在全球擁有7000多名高端用戶，其在中國的醫(yī)療中心也有200多名用戶簽約。

延緩衰老、減肥兩不耽誤

大多數(shù)圍繞長壽的研究還停留在實驗室階段。好消息是，動物界給人類衰老機制的研究和尋找延壽妙招帶來不少啟示。

早在40年前， 生物學家Cynthia Kenyon通過改變一種透明的微小蠕蟲的單個基因，使其壽命延長了一倍。對果蠅、蠕蟲和小鼠的進一步研究驗證了該基因產(chǎn)物于胰島素和胰島素樣生長因子細胞內(nèi)信號通路（ILS）的作用并不局限于蠕蟲中，這為長壽領(lǐng)域找到了實際的研究方向。

有的動物可以通過特有的機制延緩衰老，科學家從中獲得延壽啟示。

秀麗隱桿線蟲是一種很小的蠕蟲，壽命只有大約三周。這種動物的神奇之處在于，當壽命過半，或處于過分擁擠、食物不足等不利環(huán)境，它們的運動功能開始下降，進入一種類似于“冬眠”的狀態(tài)，并且會持續(xù)四五個月。

2018年，來自美國密歇根大學和中國華中科技大學等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，秀麗隱桿線蟲體內(nèi)有一種名為SLO-1的分子，它在某些情況下會抑制神經(jīng)元活動，使神經(jīng)元放緩向肌肉組織發(fā)送信號，從而降低線蟲的運動功能。

科學家通過基因工具和化學藥物抑制SLO-1分子的功能，發(fā)現(xiàn)線蟲的壽命會延長，且“后半生”的運動能力也有所增強。

少吃、斷食、減少熱量攝取，是近年來最為流行的減肥大計，也或許成為長壽研究領(lǐng)域最靠譜的研究。

科學家的測試從最簡單的酵母，到果蠅、小鼠、猴子，再到人，都在應(yīng)驗。

倭狐猴是最小的靈長目動物。研究者對其中一組倭狐猴，從成年起就進行熱量控制，比另一組正常飲食的同伴攝入的熱量減少了30％。長期觀察發(fā)現(xiàn)，受嚴格飲食控制的倭狐猴，平均壽命增加了50％，且表現(xiàn)出一些年輕的倭狐猴所具有的特點。法國國家科學研究中心和自然歷史博物館的研究人員歷時十年后，在2018年《生物學通訊》上發(fā)表了這一研究成果：嚴格控制攝入的熱量能夠大大延長倭狐猴壽命。

美國威斯康星大學也有一個類似的研究，讓一只猴子每天只吃七分飽、另一只正常飲食，壽命與生命狀態(tài)截然不同。參與這項研究的一名研究人員表示，“同樣的機制，人類還沒有特別確鑿的臨床試驗。”

一項為期15年的研究發(fā)現(xiàn)，相比于典型的美國飲食習慣人群，嚴格限制熱量并獲取最佳營養(yǎng)的人群心臟代謝疾病標志物顯著減少。另外一項為期4周的研究發(fā)現(xiàn)，隔日禁食與改善心血管風險標志物、酮產(chǎn)生和促衰老氨基酸減少有關(guān)。

一些長期觀察的研究仍然在尋找更多的證據(jù)。一項研究顯示，日本沖繩縣的居民比其他地區(qū)的居民更加長壽，心臟疾病與癌癥患者少40％。沖繩縣的居民一直遵循八分飽的古訓，比其他居民少攝入20％－40％的卡路里。

研究顯示，減少卡路里攝入，對于胰島素濃度、加速葡萄糖代謝等一系列與長壽相關(guān)的生物標記物有關(guān)。

總之，食物熱量、營養(yǎng)成分變化和進食時間都是現(xiàn)下研究健康和延緩衰老的熱門領(lǐng)域?？茖W家猜測，少吃可以改變身體里某些基因或某些蛋白質(zhì)的功能，可能跟體內(nèi)胰島素的蛋白質(zhì)的功能和活性相關(guān)。

在北京大學衰老研究中心教授張宗玉看來，少吃可以減少內(nèi)源性氧自由基的生成，減少對DNA等大分子物質(zhì)的氧化損傷；還能降低代謝速率，增加代謝潛力，提高非正常細胞的凋亡，以及增強免疫應(yīng)答能力，減慢免疫功能的衰退。

抗衰老，離目標有多近

最活躍的抗衰老產(chǎn)品，在化妝品、保健食品界。

 最近，“巴西莓粉”，在小紅書、抖音等平臺上頻頻出現(xiàn)，其功效描述為“減肥神器”“抗炎食物”“保護眼睛、促進血液循環(huán)”“清除自由基”“對抗氧化”“緩解皮膚衰老”，大有出圈、成為網(wǎng)紅之勢，盡管售價動輒數(shù)百元，也擋不住網(wǎng)紅“種草”。

《財經(jīng)》要提醒的是，美國FDA官網(wǎng)上的“健康欺詐產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫”，巴西莓粉的減肥案例已被列入其中。

2023年1月28日，國家衛(wèi)健委發(fā)布一則公告，正式受理β-煙酰胺作為食品添加劑新品種。因此， 金達威、雅本化學、兄弟科技等上市公司股值紛紛走高。

然而， 5月9日，國家衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布消息，NMN食品添加劑新品種的申請，不予行政許可。

β-煙酰氨單核苷酸，簡稱NMN，是維生素B的一種衍生物，因廣泛參與人體免疫、代謝等多項生化反應(yīng)，并表現(xiàn)出一定的逆衰延年特征，而被稱為“長壽酶”。2013年，哈佛大學發(fā)表在《Cell》上的一篇論文指出，12個月大的老年小鼠經(jīng)該物質(zhì)干預一周后，其部分生理指標恢復到6個月小鼠狀態(tài)。

不過， NMN對人體的"抗衰老"功能，一直缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)支撐。大衛(wèi)·辛克萊創(chuàng)立的公司曾試圖向美國FDA申請NMN的人體臨床試驗，未能獲得批準。原因之一，是沒有明確的適應(yīng)癥，F(xiàn)DA尚未將衰老作為疾病看待。

2022年11月，美國FDA宣布NMN不再被視為膳食補充劑，而是被認為是一種需要FDA批準的藥物或藥物成分，隨后，美國亞馬遜公司要求商家全線下架含NMN膳食補充劑的產(chǎn)品。

NMN在國內(nèi)的躥紅離不開李嘉誠。2017年，在服用了NMN類產(chǎn)品后“感覺回到20歲”的李嘉誠，通過旗下的維港投資，為一家NMN生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)注資2500萬美元。

不過，NMN想要進軍國內(nèi)保健食品，面對國內(nèi)“審批保健食品嚴如藥品審批”的監(jiān)管來說，幾無可能。2023年6月14日發(fā)布的新版《保健食品原料目錄》中，未見NMN的身影。

開發(fā)衰老引發(fā)疾病的藥物，更能看到商業(yè)化的彼岸。

最繞不開的是口服降糖藥二甲雙胍。一些臨床試驗?zāi)壳霸谔剿鲗⒍纂p胍應(yīng)用于健康人群以達到延長壽命的目的。雖然尚缺乏有利證據(jù)，但一些醫(yī)護人員已經(jīng)甘作“小白鼠”，親試這款“老藥”用于減肥、抗衰老。

美國FDA2015年批準一項“二甲雙胍治療人體老化”（TAME）的研究項目，這是其首次批準抗衰老藥物的臨床研究。早在1980年，就有研究發(fā)現(xiàn)，使用雙胍類藥物的小鼠平均壽命延長、腫瘤的發(fā)生率明顯降低。

一項針對葡萄糖耐量受損的老年人的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍參與調(diào)節(jié)了代謝功能（如PCK1、SDHC和CETP基因）、細胞周期（如E2F1、PARP1和RET基因）相關(guān)基因的表達，這些基因或均與衰老的發(fā)生有關(guān)。

為了了解二甲雙胍能否降低非糖尿病患者年齡相關(guān)疾病發(fā)病率，有研究計劃招募3000例65歲—79歲的受試者，主要終點是發(fā)生年齡相關(guān)疾?。ㄈ缯J知障礙、心梗等）的時間。若試驗結(jié)果是積極的，那么衰老可被視為一種能夠被干預的因素。

因此，考慮到年齡增加是糖尿病、心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默病等多種疾病的風險因素，針對衰老過程進行干預，或可改善患病人群的預后。

美國加州巴克衰老研究所教授Gordon Lithgow曾稱，“如果針對衰老過程進行二甲雙胍藥物干預，你或許就能夠延緩衰老，那么你可以讓所有的疾病和衰老過程慢下來?！?/p>

不過，僅憑已有的研究，很難判斷二甲雙胍是否真就有延年益壽的功效。

“一個人吃了二甲雙胍之后活到90多歲，也很難直接就歸功于藥物本身?！?2016年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》編著者之一、北京大學人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀立農(nóng)對《財經(jīng)》分析，不同的研究成果發(fā)布后，大眾媒體有時難以識別研究證據(jù)的級別，往往看到帶有“有效”字眼的消息便加大宣傳效果。

另一款被視為抗衰老“神藥”是雷帕霉素。2022年底ChatGPT 以第一作者身份在《腫瘤科學》（Oncoscience ）發(fā)文：探討“神藥”雷帕霉素在抗衰老上的應(yīng)用。 文章由ChatGPT 提供了大部分詳盡的研究觀點，人類負責審查以及補充解釋。

雷帕霉素是一種抗腫瘤處方藥，近年來被認為是“抗衰老神藥”候選之一。2009年，有研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以延長雌性小鼠約15％壽命，雄性小鼠壽命約10％。2012年，麻省理工大學科學家的相關(guān)成果發(fā)表在《科學》上，研究人員用mTORC1活性降低的小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)其生命周期延長了14％。mTORC1，是一個調(diào)節(jié)生長與代謝的樞紐分子，這款藥可抑制mTORC1。

ChatGPT從兩個方面探討了服用雷帕霉素的潛在好處:一在多個動物模型研究中，已被證實雷帕霉素的抗衰老作用。它還特別指出其中的生物原理，因為能抑制一種叫做 mTOR 蛋白質(zhì)的活動，而這種蛋白質(zhì)參與了衰老過程；二可用于治療各種疾病，比如一些癌癥、神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茲海默病、帕金森。

基于以上兩種好處，ChatGPT 和人類審校者總結(jié)，服用雷帕霉素符合個人的最佳利益。即便該藥物是否有效存在不確定性，但服用該藥物的潛在回報是巨大的，而缺點（如副作用）是最小的。不過，因為畢竟存在副作用和其他長期健康風險，建議在醫(yī)生的指導和建議下服用。

已有的研究中，并不都利好雷帕霉素。由美國梅奧診所和得州大學圣安東尼奧健康科學中心，分別開展的雷帕霉素對衰老及相關(guān)疾病的兩項臨床試驗均已完成，但表現(xiàn)平平。

其中，前者研究人員在發(fā)表的論文中如此表述：觀察到衰老標記物和生理表現(xiàn)之間的相關(guān)性，但未觀察到藥物產(chǎn)生的改善。對于上述臨床試驗并不亮眼的數(shù)據(jù)，有研究人員認為用藥時間太短，兩項試驗分別進行了12周和8周。

事實上，將衰老和相關(guān)疾病作為攻克對象的臨床試驗，不管是新藥研發(fā)還是老藥新用、擴增適應(yīng)癥，都是難上加難。即便是引發(fā)整個科學界關(guān)注的TAME項目，在2015年獲批臨床試驗之后，也擱置了至少四年。

但，希望總是在的。

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