撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2022年6月，F(xiàn)DA批準了諾和諾德公司開發(fā)的司美格魯肽（Semaglutide）作為減肥藥上市，該藥物在當年就迅速火遍全球，獲得了超過100億美元的銷售額，這是一款多肽類GLP-1受體（GLP-1R）激動劑，此前的臨床試驗中，司美格魯肽在肥胖患者中的減重效果達15%（每周注射一次，每次2.4mg，持續(xù)68周），而禮來公司來發(fā)的GIPR/GLP-1R雙重激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）則實現(xiàn)了迄今最強的22.5%的減重效果（每周注射一次，每次15mg，持續(xù)72周）。此外，諾和諾德還開發(fā)了司美格魯肽的口服版本。

2023年6月23日，禮來公司（Eli Lilly）的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity 的臨床研究論文。

在這項2期臨床試驗中，禮來開發(fā)的口服減肥藥物Orforglipron，在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與諾和諾德開發(fā)的GLP-1受體激動劑司美格魯肽的注射版的68周治療效果相媲美。

與司美格魯肽相同的是，Orforglipron也是GLP-1受體激動劑，但不同的是，前者是多肽藥物，而后者是小分子藥物，因此更適合口服給藥。

這項臨床試驗共有272名平均初始體重為108.7公斤的肥胖/超重患者參與，他們是BMI≥30的肥胖患者；或是BMI≥27（但已出現(xiàn)體重相關(guān)健康問題的超重患者，糖尿病除外）。這些參與者測試了四種不同的用藥劑量（12mg、24mg、36mg、45mg），并與安慰劑對照，同時，參與者還得到了飲食和運動方面的咨詢。

臨床試驗設(shè)計

在連續(xù)36周、每日口服用藥后，各組參與者平均體重減輕幅度在9.4%-14.7%之間，而安慰劑組的體重減輕幅度僅為2.3%。具體來說，12mg劑量組減重9.8kg（9.4%），24mg劑量組減重13.6kg（12.5%），36mg劑量組減重14.2kg（13.5%），45mg劑量組減重15.4kg（14.7%）。這四個不同劑量組分別有46%、62%、75%和69%的人減重超過10%，安慰劑組僅有9%的人減重超過10%。

不同劑量組的減重效果

此外，服用該藥物的參與者在甘油三酯和膽固醇水平以及心臟收縮壓方面也有積極改善。

這些結(jié)果表明，每日口服Orforglipron與體重減輕和相關(guān)健康益處相關(guān)，而且，其在36周治療時間內(nèi)，就與注射用GLP-1受體激動劑司美格魯肽的68周的減重效果相當。

最常見的副作用包括惡心、便秘、嘔吐和腹瀉，大多數(shù)副作用處于輕度到中度，且副作用隨著藥物劑量增加而發(fā)生，有10%-17%的參與者因副作用而停止用藥，安全性與注射用GLP-1受體激動劑相當。 研究團隊指出， 這項臨床試驗的目的是幫助找出最佳用藥劑量和隨時間推移增加劑量的方法，以便進行更大規(guī)模的后期臨床研究 。 Orforglipron只是 禮來公司 眾多在研減肥藥中的一種，目前，禮來已啟動兩項3期臨床試驗，進一步研究Orforglipron在治療肥胖/超重以及2期糖尿病的有效性和安全性。 

而禮來開發(fā)的GIPR/GLP-1R雙重激動劑替爾泊肽（Tirzepatide） 已 在3期臨床中取得成功 ，有望最快在今年年底獲批作為減肥藥上市， 若獲批上市 ，替爾泊肽將成為效果最好的減肥藥物，根據(jù)預(yù)測，其很可能在未來五年內(nèi)成為銷售額最高的減肥藥物，甚至是銷售額最高的藥物。 此外，禮來的GCGR/GIPR/GLP-1R 三重激動劑也已推進到3期臨床試驗中。 在減肥藥和阿爾茨海默病藥物等領(lǐng)域的成功，讓禮來公司市值連創(chuàng)新高，目前最新市值高達4356億美元，超過了強生的4300億美元，正式成為全球市值最高藥企。

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網(wǎng)址: NEJM：禮來口服版GLP http://www.u1s5d6.cn/newsview102498.html