引言

在現(xiàn)代孕期醫(yī)學(xué)研究中，妊娠糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus, GDM）和胰島素抵抗（insulin resistance）是兩個(gè)關(guān)鍵問題，影響全球數(shù)百萬孕婦的健康。GDM不僅會(huì)對(duì)母親產(chǎn)生長(zhǎng)期的健康影響，還可能影響到下一代。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)孕期代謝病理的認(rèn)識(shí)加深，越來越多的研究集中于探索胎盤功能與孕期代謝疾病之間的聯(lián)系。

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）是一種主要由肝臟產(chǎn)生并分泌到血液中的蛋白質(zhì)，它在調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）的活性中起著關(guān)鍵作用。早期研究表明，IGFBP1與胰島素敏感性存在關(guān)聯(lián)，但其在妊娠過程中的具體作用及機(jī)制尚不明確。

4月16日發(fā)表于Nature Medicine的研究“Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes”通過多個(gè)國際合作的孕期隊(duì)列，以及嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和廣泛的數(shù)據(jù)收集，旨在深入探討胎盤中IGFBP1的表達(dá)如何影響孕早期至孕晚期的胰島素敏感性及其對(duì)GDM的潛在影響。研究采用了高通量RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)，定量分析了胎盤組織中IGFBP1的表達(dá)，并與母體血漿中的IGFBP1水平進(jìn)行了對(duì)比。

研究結(jié)果顯示，高水平的胎盤IGFBP1表達(dá)與孕期較高的胰島素敏感性相關(guān)聯(lián)，并可能通過這一機(jī)制降低GDM的風(fēng)險(xiǎn)。此外，通過分析包括基因3G（Gen3G）、孕期胰島素與葡萄糖調(diào)節(jié)研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省總醫(yī)院婦產(chǎn)科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）在內(nèi)的三個(gè)獨(dú)立孕期隊(duì)列，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。

該研究的意義在于，它不僅揭示了IGFBP1在調(diào)控孕期胰島素敏感性和預(yù)防GDM中的潛在作用，而且提供了針對(duì)孕期代謝健康進(jìn)行早期干預(yù)的新思路。隨著對(duì)IGFBP1功能更深入的了解，未來可能開發(fā)出新的預(yù)防和治療GDM的策略，從而改善孕婦及其后代的健康狀況

Highlights

胎盤IGFBP1的表達(dá)與胰島素敏感性（Insulin Sensitivity）的關(guān)聯(lián)

該研究通過高通量的RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)詳細(xì)分析了胎盤組織中的IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）表達(dá)情況。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤IGFBP1的高表達(dá)水平與孕期較高的胰島素敏感性密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為胎盤功能在調(diào)節(jié)孕期胰島素敏感性中的作用提供了新的視角。

跨隊(duì)列的驗(yàn)證與統(tǒng)一結(jié)果

研究團(tuán)隊(duì)不僅在Gen3G隊(duì)列中觀察到上述現(xiàn)象，還在孕期胰島素與葡萄糖調(diào)節(jié)研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省總醫(yī)院婦產(chǎn)科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）這兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中復(fù)現(xiàn)了這一結(jié)果。這種跨隊(duì)列的統(tǒng)一結(jié)果增強(qiáng)了研究發(fā)現(xiàn)的可靠性和普適性。

預(yù)測(cè)妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的潛力

通過早期孕期（early pregnancy）的IGFBP1測(cè)定，研究展示了其在預(yù)測(cè)GDM風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力。在進(jìn)行了多變量調(diào)整后，早期孕期IGFBP1水平較高的孕婦GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，預(yù)示著通過血液標(biāo)志物早期預(yù)測(cè)GDM的可能性。

臨床與公共健康意義

該研究不僅提高了我們對(duì)妊娠期間胎盤功能和代謝疾病之間關(guān)系的理解，還可能對(duì)公共健康策略產(chǎn)生影響。通過早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)群體，可以實(shí)施早期干預(yù)措施，以減少GDM的發(fā)生率及其對(duì)母嬰健康的影響。

Strategies

該研究通過對(duì)人胎盤組織進(jìn)行全基因組轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析（genome-wide transcriptomic analysis），旨在探索胎盤特定轉(zhuǎn)錄本與妊娠期胰島素敏感性之間的關(guān)聯(lián)。研究中收集了434份人類胎盤樣本，使用RNA測(cè)序（RNA sequencing）技術(shù)進(jìn)行了基因表達(dá)的定量分析。

首先，研究團(tuán)隊(duì)在孕早期（平均孕周約9周）對(duì)參與者進(jìn)行了入組，并在孕中期（平均孕周約26周）進(jìn)行了口服葡萄糖耐量測(cè)試（75g oral glucose tolerance test, 75g-OGTT），以評(píng)估胰島素敏感性。胰島素敏感性通過Matsuda指數(shù)（Matsuda index）來估算，該指數(shù)已在妊娠期被驗(yàn)證與等滲葡萄糖技術(shù)（euglycemic clamp）有較好的一致性。

在數(shù)據(jù)處理和質(zhì)量控制（quality control, QC）之后，研究分析了胎盤RNA表達(dá)數(shù)據(jù)中15,202個(gè)基因的差異表達(dá)情況，以探索這些表達(dá)量與Matsuda指數(shù)的關(guān)系。通過多變量線性回歸模型，考慮了技術(shù)、精確變量（如分娩時(shí)的孕周、胎兒性別）以及潛在的混雜因素（如孕次、母親年齡及體重指數(shù)），篩選出與胰島素敏感性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本。

此外，研究還測(cè)量了這些孕婦血漿中胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）的蛋白水平，并探討了其與胎盤IGFBP1基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)。IGFBP1是一種主要由肝臟產(chǎn)生的結(jié)合蛋白，在妊娠期外通常與胰島素抵抗和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。研究結(jié)果表明，較高的循環(huán)IGFBP1水平與更高的胰島素敏感性相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)在三個(gè)不同的妊娠隊(duì)列中均得到了驗(yàn)證。

研究揭示了胎盤特定基因在妊娠期胰島素敏感性變化中可能扮演的角色，為早期識(shí)別孕期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和開發(fā)新的治療策略提供了潛在的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)

Behind the Scenes

妊娠糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus, GDM）

妊娠糖尿病是指在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或診斷的不同程度的糖耐量受損。這種情況通常在妊娠晚期被檢測(cè)出來，尤其是在孕24至28周進(jìn)行口服葡萄糖耐量測(cè)試（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）時(shí)。

全球流行情況

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（International Diabetes Federation, IDF）的數(shù)據(jù)顯示，妊娠糖尿病的全球發(fā)病率大約為7%到13%，這個(gè)比例在不同國家和地區(qū)、不同種族中存在明顯差異。例如，在東南亞和太平洋地區(qū)的發(fā)病率較高，而歐洲和北美地區(qū)相對(duì)較低。妊娠糖尿病的發(fā)生不僅與遺傳、環(huán)境和生活方式因素有關(guān)，也與孕婦的年齡、體重和家族糖尿病史等因素密切相關(guān)。

對(duì)母嬰健康的影響

妊娠糖尿病對(duì)母親和嬰兒都可能造成一系列的健康風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)母親而言，妊娠糖尿病會(huì)增加妊娠期高血壓（gestational hypertension）、子癇前期（preeclampsia）、難產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，并可能在生育后發(fā)展成2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）。對(duì)于新生兒，他們可能會(huì)有出生時(shí)體重過大（macrosomia）、新生兒低血糖（neonatal hypoglycemia）、黃疸和呼吸困難等問題，長(zhǎng)期來看，這些嬰兒將來患糖尿病和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高。

胎盤在妊娠糖尿病中的作用

胎盤是妊娠中的關(guān)鍵器官，負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)和氧氣的交換，同時(shí)也是多種激素和生物活性物質(zhì)的生產(chǎn)中心。這些物質(zhì)對(duì)母體的代謝狀態(tài)和胎兒的發(fā)展至關(guān)重要。

在妊娠期間，胎盤通過分泌激素如人絨毛膜促性腺激素 (Human Chorionic Gonadotropin, hCG)、人胎盤乳腺素 (Human Placental Lactogen, hPL) 和胎盤生長(zhǎng)激素 (Placental Growth Hormone, GH) 來引起顯著的胰島素抗性變化。盡管這些激素是妊娠期胰島素抗性的傳統(tǒng)指責(zé)者，但研究顯示它們與胰島素敏感性的相關(guān)性較差。

IGFBP1在妊娠之外的人體生理功能

調(diào)節(jié)胰島素敏感性和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)（Regulation of Insulin Sensitivity and Diabetes Risk）

在妊娠之外的情況下，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）主要由肝臟產(chǎn)生，并在調(diào)節(jié)胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用。研究顯示，IGFBP1的低水平與胰島素抵抗緊密相關(guān)，并且是2型糖尿?。═ype 2 Diabetes, T2D）風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。例如，Hagstr?m 等人的研究表明，IGFBP1與先進(jìn)的肝纖維化有關(guān)，而這種纖維化常常與胰島素抵抗有關(guān)。

胰島素調(diào)控（Insulin Regulation）

IGFBP1的表達(dá)受到胰島素的負(fù)向調(diào)控。即在胰島素水平上升時(shí)，IGFBP1的表達(dá)會(huì)被抑制。這一調(diào)控機(jī)制在肝臟細(xì)胞中有較多研究。胰島素通過抑制IGFBP1基因的轉(zhuǎn)錄來減少其表達(dá)，這種機(jī)制反映了IGFBP1與胰島素敏感性間的復(fù)雜交互作用。

與代謝和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的關(guān)聯(lián)（Association with Metabolic and Growth Regulation）

IGFBP1不僅調(diào)節(jié)胰島素敏感性，還通過與胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）結(jié)合，參與調(diào)控身體的生長(zhǎng)和代謝。IGFBP1能夠與IGF-1和IGF-2結(jié)合，這兩種生長(zhǎng)因子在體內(nèi)的生長(zhǎng)和代謝過程中起關(guān)鍵作用。根據(jù)Bae等人的研究，IGFBP1能夠通過增強(qiáng)或抑制IGF的活性來調(diào)節(jié)其生物效應(yīng)，具體效應(yīng)取決于生理環(huán)境。

潛在的不依賴IGF的作用（Potential IGF-Independent Actions）

除了作為IGF的結(jié)合蛋白外，IGFBP1還可能有不依賴IGF的生理作用。研究表明，IGFBP1能夠直接激活與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的PI3K/AKT信號(hào)通路，這表明其可能在糖尿病和其他代謝性疾病的治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。例如，對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，注射活性的IGFBP1肽段能改善因飲食引起的肥胖小鼠的胰島素敏感性。

妊娠期間IGFBP1水平的變化

妊娠早期至中期IGFBP1水平的變化：研究顯示，在妊娠早期，IGFBP1（胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1）的水平較低，預(yù)示著隨后妊娠糖尿?。℅DM）的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在Gen3G隊(duì)列中，孕早期（第一孕期）的IGFBP1中位數(shù)為66,610 pg/ml，而在孕24至32周時(shí)，該水平上升至79,379 pg/ml。這種增長(zhǎng)表明IGFBP1可能主要由胎盤產(chǎn)生，并在妊娠期間有重要的內(nèi)分泌功能。

妊娠晚期IGFBP1水平的變化：然而，妊娠晚期（產(chǎn)后立即）IGFBP1的水平急劇下降，例如，在產(chǎn)后第一孕期的中位數(shù)水平下降至16,588 pg/ml。這種顯著的下降可能反映了胎盤產(chǎn)生的IGFBP1的減少以及妊娠狀態(tài)的改變。

妊娠背景下IGFBP1的特定作用

胎盤表達(dá)與胰島素敏感性（Insulin Sensitivity）：在胎盤中，IGFBP1的表達(dá)與妊娠期間的胰島素敏感性顯著相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)胎盤中IGFBP1基因的表達(dá)水平與胰島素敏感性正相關(guān)（β = 0.43; P = 2.5 × 10^-5）。這表明IGFBP1可能通過調(diào)節(jié)胎盤的胰島素樣生長(zhǎng)因子活性來影響母體的代謝狀態(tài)。

IGFBP1與妊娠糖尿病的關(guān)聯(lián)：妊娠早期的IGFBP1水平低下與后期GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。例如，在Gen3G隊(duì)列中，早孕期IGFBP1水平的每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，GDM的風(fēng)險(xiǎn)降低超過50%（OR = 0.44; IQR = 0.30–0.64; P < 0.001）。這強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測(cè)妊娠早期IGFBP1水平對(duì)預(yù)防GDM的可能重要性。

與胰島素抵抗型GDM的相關(guān)性：在不同生理亞型的GDM中，胰島素抵抗型GDM（Insulin-resistant GDM）在妊娠第二孕期的IGFBP1水平升高較為遲緩，而在胰島素缺乏型GDM（Insulin-deficient GDM）中，IGFBP1的水平與正常耐糖量（NGT）組相似。這表明IGFBP1在不同類型的GDM中可能有不同的生理作用路徑。

早孕IGFBP1水平與GDM診斷的預(yù)測(cè)能力

研究顯示，僅使用臨床變量（如孕婦年齡、孕次等）對(duì)妊娠糖尿病的診斷預(yù)測(cè)的受試者工作特征曲線下面積（Receiver Operating Characteristic Area Under the Curve, ROC AUC）為0.66。當(dāng)在模型中加入早孕IGFBP1水平后，預(yù)測(cè)能力提高到ROC AUC=0.72（P=0.008），說明IGFBP1水平對(duì)妊娠糖尿病的預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。

IGFBP1缺失與妊娠糖尿病發(fā)病機(jī)制

研究指出，胎盤IGFBP1的缺失可能是GDM發(fā)病機(jī)制的一部分。IGFBP1在非妊娠狀態(tài)下主要由肝臟表達(dá)，并且其產(chǎn)生受到胰島素的調(diào)控。在妊娠期間，IGFBP1不僅表達(dá)在胎盤的胎盤細(xì)胞和Hofbauer cells中，還可能由子宮內(nèi)膜蛻膜化的細(xì)胞釋放，參與調(diào)節(jié)妊娠期間的胰島素敏感性，從而影響母體和胎兒的營(yíng)養(yǎng)平衡。

IGFBP1水平與孕期胎盤功能的關(guān)聯(lián)

胎盤IGFBP1的表達(dá)與分泌（Placental IGFBP1 Expression and Secretion）

在整個(gè)孕期中，胎盤細(xì)胞表達(dá)的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）水平顯著高于非孕期。這一現(xiàn)象可能與胎盤和/或蛻膜細(xì)胞的貢獻(xiàn)有密切關(guān)系。研究中發(fā)現(xiàn)，平均每百萬轉(zhuǎn)錄本中，IGFBP1的表達(dá)水平為103.4，表明其在胎盤中的高表達(dá)狀態(tài)。此外，蛻膜細(xì)胞（decidual cells）和Hofbauer cells也被觀察到有IGFBP1的表達(dá)。

IGFBP1與胎盤的生理功能（Physiological Functions of IGFBP1 in the Placenta）

胎盤IGFBP1不僅在孕期內(nèi)分泌增強(qiáng)，其還可能通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的活性，參與胎兒的生長(zhǎng)和代謝調(diào)節(jié)。IGFBP1通過與IGF-1和IGF-2結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)這些生長(zhǎng)因子的生物活性。在孕期，這一作用尤為重要，因?yàn)镮GF-1和IGF-2是調(diào)節(jié)胎兒生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子。

孕期IGFBP1水平的變化（Variation of IGFBP1 Levels During Pregnancy）

在孕期早期，IGFBP1的循環(huán)水平預(yù)測(cè)了后期妊娠糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus, GDM）的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在Gen3G研究中，孕早期IGFBP1的平均濃度為66,610 pg/ml，而在孕24至32周，其濃度升高至79,379 pg/ml。這種變化反映了IGFBP1水平與胎盤功能的密切關(guān)聯(lián)，并暗示胎盤可能是孕期高循環(huán)IGFBP1水平的主要來源。

潛在的局限性

樣本量限制（Sample Size Limitations）

該研究只在434名參與者中進(jìn)行了胎盤轉(zhuǎn)錄組（transcriptomic）分析，可能無法完全反映更廣泛的人群中的生物標(biāo)記物表達(dá)情況。此外，這種樣本量可能限制了研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)功效，使得發(fā)現(xiàn)小的或中等效應(yīng)大小的關(guān)聯(lián)變得困難。

研究設(shè)計(jì)局限（Study Design Limitations）

該研究采用的是觀察性研究設(shè)計(jì)，不能證明因果關(guān)系。盡管使用了多變量回歸模型來調(diào)整混雜因素，但依然存在未觀察到的混雜因素可能影響結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。

特定人群的適用性（Specific Population Generalizability）

研究樣本可能主要來源于某一特定地區(qū)或種族，研究結(jié)果的普適性（generalizability）可能受限。如果胎盤 IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）水平在不同人群中表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，那么研究結(jié)果可能無法推廣到所有孕婦。

衡量指標(biāo)的局限性（Measurement Limitations）

雖然使用RNA測(cè)序（RNA-seq）提供了基因表達(dá)的詳盡數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)可能受到樣本處理、儲(chǔ)存和測(cè)序平臺(tái)的影響。此外，IGFBP1的測(cè)量依賴于酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），該方法雖然具體性強(qiáng)，但可能受到抗體特異性和交叉反應(yīng)性的限制。

生物學(xué)機(jī)制的解釋局限（Biological Mechanism Interpretation Limitations）

雖然研究揭示了IGFBP1與妊娠期胰島素敏感性之間的關(guān)聯(lián)，但其生物學(xué)機(jī)制仍不完全清楚。研究中提到的IGFBP1對(duì)IGF-1和IGF-2（Insulin-like Growth Factor 1 and 2）的作用可能依賴于多種因素，這些復(fù)雜的相互作用可能在不同的生理和病理狀態(tài)下有所不同。

橫斷面數(shù)據(jù)分析限制（Cross-pal Analysis Limitations）

雖然研究在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量了IGFBP1水平與胰島素敏感性的關(guān)系，但這種橫斷面數(shù)據(jù)分析不能有效地解釋隨時(shí)間變化的因果關(guān)系。此外，橫斷面研究通常更難以排除混雜因素的干擾。

潛在的研究方向

胎盤IGFBP1的詳細(xì)功能研究：進(jìn)一步探索胎盤IGFBP1在妊娠過程中的具體生物學(xué)功能和作用機(jī)制，尤其是它如何通過調(diào)節(jié)胎兒和母體的營(yíng)養(yǎng)需求平衡來影響胰島素敏感性。

病理狀態(tài)下的IGFBP1表達(dá)：可以關(guān)注在GDM和其他妊娠并發(fā)癥中IGFBP1的表達(dá)變化，這可能幫助確定GDM發(fā)病的具體環(huán)節(jié)及其在其他妊娠相關(guān)代謝問題中的角色。

IGFBP1的臨床應(yīng)用探索：探討如何利用早孕期IGFBP1水平作為預(yù)測(cè)GDM的生物標(biāo)志物，以及可能的預(yù)防措施，例如通過營(yíng)養(yǎng)或藥物干預(yù)調(diào)節(jié)IGFBP1水平來降低GDM的風(fēng)險(xiǎn)。

基因編輯和動(dòng)物模型研究：通過基因編輯技術(shù)和動(dòng)物模型驗(yàn)證IGFBP1的功能，觀察其缺失或過表達(dá)對(duì)妊娠過程及胎兒發(fā)育的影響，以便更好地理解其生理和病理作用。

原文鏈接

Hivert MF, White F, Allard C, James K, Majid S, Aguet F, Ardlie KG, Florez JC, Edlow AG, Bouchard L, Jacques Pé, Karumanchi SA, Powe CE. Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes. Nat Med. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s41591-024-02936-5. Epub ahead of print. PMID: 38627562.

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02936-5

來源：生物探索

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網(wǎng)址: Nature Medicine：如何預(yù)測(cè)并預(yù)防妊娠糖尿?。禾ケPIGFBP1水平的臨床意義@MedSci http://www.u1s5d6.cn/newsview102583.html