成果節(jié)選：

誘導(dǎo)器官(組織)間“對(duì)話”：運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)新的解釋框架

【摘要】運(yùn)動(dòng)對(duì)健康的有益影響已得到循證醫(yī)學(xué)的充分證明，運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)至少部分歸因于運(yùn)動(dòng)過程中器官(組織)釋放到循環(huán)中的運(yùn)動(dòng)因子引起器官(組織)間的“對(duì)話”或“交互作用”?？偨Y(jié)運(yùn)動(dòng)因子的分類、功能和作用機(jī)制，闡釋由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)釋放的肌因子、脂因子、骨因子、肝因子與疾病發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子、脂因子、骨因子、肝因子可通過“自對(duì)話”和器官(組織)與器官(組織)之間“對(duì)話”等形式對(duì)人體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能和代謝產(chǎn)生廣泛影響，參與個(gè)體的健康維護(hù)和全身多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，這種“對(duì)話”作用的效果取決于運(yùn)動(dòng)形式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻度等因素，這為理解運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)機(jī)制提供了一個(gè)全新的視角。

【關(guān)鍵詞】對(duì)話；運(yùn)動(dòng)因子；肌因子；脂因子；骨因子；肝因子；外泌體；代謝穩(wěn)態(tài)

盡管近百年來運(yùn)動(dòng)裨益健康已得到累積證據(jù)的充分證明，但對(duì)其分子機(jī)制仍不十分清楚。為什么運(yùn)動(dòng)過程中局部肌肉收縮能夠引起全身健康效應(yīng)，骨骼肌如何與身體其他器官進(jìn)行溝通和交流，身體所有的器官/組織/細(xì)胞如何對(duì)運(yùn)動(dòng)作出響應(yīng)，組織細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)的響應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為健康益處，一直是學(xué)者們感興趣的科學(xué)問題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)在健身運(yùn)動(dòng)中的整合調(diào)控機(jī)制在維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，但難以解釋運(yùn)動(dòng)器官——骨和骨骼肌為什么能對(duì)全身各系統(tǒng)器官發(fā)揮調(diào)控作用，器官與器官之間如何產(chǎn)生相互影響。近20年來的研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠引起骨骼肌和身體其他器官分泌運(yùn)動(dòng)因子(exerkines)，并通過特定的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在全身器官或組織之間進(jìn)行“對(duì)話”(crosstalk)，進(jìn)而產(chǎn)生健康效應(yīng)。運(yùn)動(dòng)因子、器官(組織)“對(duì)話”概念的提出為理解運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)機(jī)制提供了全新的視角?；诖?，本文對(duì)運(yùn)動(dòng)因子的概念、類別、作用進(jìn)行梳理、定義，并就器官(組織)“對(duì)話”的形式，以及運(yùn)動(dòng)因子如何從骨骼肌或其他器官(組織)中分泌、如何釋放到循環(huán)并被攜帶到其他器官(組織)中、如何在其他器官(組織)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用等生理功能進(jìn)行討論，旨在為認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)機(jī)制提供一個(gè)新的解釋框架，為充實(shí)、完善運(yùn)動(dòng)健身理論提供參考。

1核心概念釋義

(1)運(yùn)動(dòng)因子。運(yùn)動(dòng)因子是Safdar等在2016年引入運(yùn)動(dòng)生理學(xué)的一個(gè)概念，主要指任何因運(yùn)動(dòng)(或響應(yīng)運(yùn)動(dòng))而釋放到循環(huán)中的生物活性物質(zhì)[肽、核糖核酸(RNA)、微核糖核酸(miRNA)]。運(yùn)動(dòng)因子除可由骨骼肌分泌外，也可由其他器官或組織(如脂肪、骨、肝)分泌。運(yùn)動(dòng)因子可以自分泌信號(hào)機(jī)制作用于細(xì)胞自身，實(shí)現(xiàn)“自我對(duì)話”，也可與鄰近(旁分泌信號(hào))和遠(yuǎn)處(內(nèi)分泌信號(hào))器官(組織)的細(xì)胞交互作用。例如，運(yùn)動(dòng)引致骨骼肌分泌的IL-6既可介導(dǎo)肌組織，增加肌肉中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，也可作為內(nèi)分泌因子作用于脂肪組織(AdiposeTissue)，以增加脂肪組織的分解。目前對(duì)運(yùn)動(dòng)因子的定義比較混亂，張星等認(rèn)為，作為運(yùn)動(dòng)因子必須同時(shí)具備3個(gè)條件：①運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生或運(yùn)動(dòng)促進(jìn)釋放的生物活性物質(zhì)；②從組織細(xì)胞釋放作用于鄰近細(xì)胞或進(jìn)入血液循環(huán)作用于其他器官或組織細(xì)胞；③可影響接受細(xì)胞的生長(zhǎng)或功能活動(dòng)，通常介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)所引起的健康效應(yīng)。此外，運(yùn)動(dòng)因子可以直接分泌到循環(huán)中，也可以通過外泌體等細(xì)胞外囊泡(ExtracellularVesicles，EVs)運(yùn)輸，其分子靶點(diǎn)和受體遍布全身，包括骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺、骨骼、心臟、免疫細(xì)胞和腦等。

(2)細(xì)胞外囊泡和外泌體。細(xì)胞外囊泡是一種由細(xì)胞釋放的各種囊泡結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱，包括凋亡小體、微囊泡和外泌體。外泌體是體積最小的細(xì)胞外囊泡，封裝有核酸、肽、信使核糖核酸(mRNA)、miRNA和線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)，并能將運(yùn)動(dòng)因子攜帶至受體細(xì)胞，與受體細(xì)胞膜蛋白和受體相互作用，誘導(dǎo)其他細(xì)胞發(fā)生生物反應(yīng)和多種生理適應(yīng)過程。研究發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)過程中，循環(huán)中細(xì)胞外囊泡數(shù)量可增加2~4倍，并在運(yùn)動(dòng)后4h恢復(fù)到運(yùn)動(dòng)前的水平。

(3)對(duì)話。對(duì)話的字面意思是指2個(gè)或2個(gè)以上的人之間的談話、交流和溝通。人體細(xì)胞之間的信息既可通過相鄰細(xì)胞的直接接觸來實(shí)現(xiàn)，也可通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)對(duì)其他器官進(jìn)行調(diào)節(jié)，而這一切是通過信息(信號(hào))轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人類)而言，信息(信號(hào))轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通常由分泌釋放信息物質(zhì)的特定細(xì)胞、信息物質(zhì)(包括細(xì)胞間與細(xì)胞內(nèi)的信息物質(zhì)和運(yùn)載體、運(yùn)輸路徑等)以及靶細(xì)胞(包括特異受體)等構(gòu)成。目前已知運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子(myokines)、脂因子(adipokines)、骨因子(osteokines)、肝因子(hepatokines)均可作為信號(hào)分子與其他器官(組織)進(jìn)行交流，并通過與體內(nèi)受體(包括骨骼肌、脂肪組織、骨骼、肝臟、腎臟、腦和胰腺等)結(jié)合發(fā)揮全身生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)展產(chǎn)生積極或消極影響，這種過程被稱為“對(duì)話”。事實(shí)上，身體活動(dòng)時(shí)骨骼肌收縮釋放的肌因子會(huì)引起全身幾乎所有組織的變化，其他器官釋放的細(xì)胞因子也會(huì)作用于骨骼肌，以維持全身穩(wěn)態(tài)。如此復(fù)雜的過程在很大程度上依賴于器官(組織)間的“對(duì)話”，這種機(jī)制為理解運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)原理建立了新的框架。

2運(yùn)動(dòng)因子分類

2.1按結(jié)構(gòu)分類

(1)肽。肽由一個(gè)氨基酸分子中的氨基與另一個(gè)氨基酸分子中的羧基縮合形成，相對(duì)分子質(zhì)量在50~5000。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的屬于肽類的運(yùn)動(dòng)因子包括IL-6、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、白血病抑制因子(LIF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF-21)、卵泡抑素樣1(FSTL1)、肌聯(lián)蛋白15(CTRP15)、血管內(nèi)皮生

長(zhǎng)因子A(VEGF-A)、鳶尾素(Irisin)等。其功能將在2.2詳述。

(2)miRNA。miRNA是近年來發(fā)現(xiàn)的單鏈、內(nèi)源性、非編碼分子，在各種生理情況下具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的作用。研究表明，單個(gè)miRNA可以靶向數(shù)百個(gè)基因，又可以被多個(gè)miRNA靶向，從而使其調(diào)控潛力具有巨大的復(fù)雜性和靈活性。miRNA參與生命中的一系列重要過程，包括早期胚胎發(fā)育、細(xì)胞死亡和增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化和腫瘤發(fā)展。其中，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的miR-29a、miR-29c、miR-1、miR-214和miR-26a具有心臟保護(hù)作用，miR-378、miR-132、miR-184、miR-338-3p與增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞功能相關(guān)。

(3)代謝物。在運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究中，對(duì)動(dòng)物和人類血液的分析揭示了代謝物各種子集的變化，包括乳酸、支鏈氨基酸的副產(chǎn)物、三羧酸循環(huán)中間體、葡萄糖-6-磷酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、甘油和泛酸。盡管部分報(bào)告描述了耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)全身循環(huán)代謝物變化的影響，但只有少數(shù)研究認(rèn)識(shí)到這些代謝物具有激素樣功能的信號(hào)調(diào)節(jié)作用。

2.2按來源分類

(1)肌因子。肌因子又稱肌肉因子、肌細(xì)胞因子、肌動(dòng)蛋白或肌動(dòng)因子，指骨骼肌響應(yīng)運(yùn)動(dòng)由肌纖維產(chǎn)生、表達(dá)和釋放并發(fā)揮自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用的細(xì)胞因子和其他肽。迄今為止，雖然使用靶向和探索性蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定出的細(xì)胞因子已達(dá)600多種，但其中絕大多數(shù)仍未得到充分表征。Murphy等提出，作為肌因子必須滿足以下條件：①來自骨骼肌細(xì)胞；②通過經(jīng)典途徑或細(xì)胞外囊泡分泌；③以內(nèi)分泌和/或旁分泌方式誘導(dǎo)生物學(xué)功能。目前定義比較明確、與運(yùn)動(dòng)有明確循證關(guān)系的肌因子如表1所示。

(2)脂因子。脂因子指由脂肪細(xì)胞響應(yīng)運(yùn)動(dòng)分泌的細(xì)胞因子，在脂質(zhì)積累、脂肪代謝、能量穩(wěn)態(tài)以及炎癥和胰島素敏感性方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(表2)。

(3)骨因子。骨因子是骨細(xì)胞響應(yīng)運(yùn)動(dòng)分泌的激素樣活性物質(zhì)，在能量代謝、減少炎癥因子、維持骨量和肌肉質(zhì)量方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(表3)。

表1運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子及其功能

Table1Exercise-inducedmyokinesandtheirfunctions

肌因子

主要功能

“對(duì)話”的器官或組織

運(yùn)動(dòng)類型

IL-6*

誘導(dǎo)肌肉肥大、葡萄糖攝取、糖原分解和脂肪分解；增加脂肪細(xì)胞中的脂肪分解和FFA氧化，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變

肝、脂肪組織、胰腺、骨骼

耐力運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)

Irisin

刺激葡萄糖攝取和脂質(zhì)代謝，誘導(dǎo)肌肉肥大；增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變和脂肪分解，刺激糖異生并減少肝臟中的糖異生

腦、骨骼、心臟、血管組織、腎臟

抗阻運(yùn)動(dòng)

肌肉生長(zhǎng)抑制素(Myostatin)*

促進(jìn)肌肉蛋白降解，誘導(dǎo)肌肉結(jié)構(gòu)基因和生肌因子下調(diào)，減輕肥胖和胰島素抵抗，誘導(dǎo)能量消耗和脂肪細(xì)胞褐變

脂肪組織、肝臟、骨骼、肌肉組織

耐力運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)

IL-15

誘導(dǎo)肌肉肥大和葡萄糖攝??；增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中的FFA氧化和脂肪分解；增強(qiáng)線粒體活性；有助于骨骼形成

脂肪組織、骨骼

抗阻運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)

BDNF

增強(qiáng)FFA氧化和葡萄糖攝??；誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變；提高學(xué)習(xí)記憶力，調(diào)節(jié)骨骼肌代謝

腦、脂肪組織

抗阻運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)

β-氨基異丁酸(BAIBA)

增加線粒體功能，增強(qiáng)抗炎作用，減少脂肪堆積，改善葡萄糖/脂質(zhì)代謝紊亂，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變，保持骨細(xì)胞活力

脂肪組織、肝臟、腦

耐力運(yùn)動(dòng)

CTRP15

靶向脂肪組織，增強(qiáng)葡萄糖攝取并刺激脂肪酸氧化

心臟、肝臟、脂肪組織

耐力運(yùn)動(dòng)

鎳紋樣蛋白(METRNL)

刺激能量消耗，增強(qiáng)葡萄糖耐量，增加米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，提升抗炎細(xì)胞因子水平

脂肪組織

抗阻運(yùn)動(dòng)

核心蛋白聚糖(Decorin)

抑制血管生成和腫瘤發(fā)生，參與骨骼肌肥大

骨骼肌、骨骼

耐力運(yùn)動(dòng)

胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)

促進(jìn)骨骼發(fā)育和肌肉生長(zhǎng)，增強(qiáng)神經(jīng)精神功能

骨骼肌、骨骼、腦

急性運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)

注：*表示除由骨骼肌分泌外，也可由脂肪組織分泌，又稱為“脂肪肌因子”。

表2運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂因子及其功能

Table2Exercise-inducedadipokinesandtheirfunctions

脂因子

主要功能

“對(duì)話”的器官或組織

運(yùn)動(dòng)類型

瘦素(Ieptin)

參與調(diào)節(jié)進(jìn)食行為和能量平衡，刺激脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的大小和體積，參與白色脂肪組織(WAT)褐變

腦、骨骼肌

有氧運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)

抵抗素(Resistin)

促進(jìn)氧化應(yīng)激，改變胰島素受體底物1和Akt1功能，減少基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖攝取、氧化和糖原合成

血管組織、胰腺

抗阻運(yùn)動(dòng)

脂聯(lián)素(Adiponectin)

防止胰島素抵抗，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞增殖和極化

免疫器官、肝、胰腺、骨骼肌

抗阻運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)

內(nèi)脂素(Visfatin)

胰島素模擬物，促炎/免疫調(diào)節(jié)

骨、骨骼肌

耐力運(yùn)動(dòng)

愛帕琳(Apelin)

控制血壓和心臟收縮力，減輕心臟肥大，增加葡萄糖攝取，增強(qiáng)認(rèn)知功能，防治肌減少癥

骨骼肌、心、胰腺

耐力運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)

鋅-α2-糖蛋白(ZAG)

刺激脂肪組織分解并抑制脂肪生成，參與WAT褐變

皮下脂肪

有氧運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2(TGF-β2)

調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝，增加脂肪酸攝取和氧化，并刺激骨骼肌、心臟和棕色脂肪組織(BAT)的葡萄糖攝取

骨骼肌、心、腎

耐力運(yùn)動(dòng)

表3運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨因子及其功能

Table3Exercise-inducedosteokinesandtheirfunctions

骨因子

主要功能

“對(duì)話”的器官或組織

運(yùn)動(dòng)類型

骨鈣素(OCN)

促進(jìn)糖原分解，增加脂肪酸的吸收和分解，改善胰島素敏感性，減少脂肪積累，增加能量消耗

骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺

急性運(yùn)動(dòng)

硬化蛋白(SOST)

抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，在胰島素抵抗、炎癥因子減少和代謝紊亂中發(fā)揮核心作用，防止骨量和肌肉丟失

骨骼肌

抗阻運(yùn)動(dòng)

運(yùn)載蛋白2(LCN2)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)

促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)食欲和葡萄糖代謝

通過下調(diào)1α-羥化酶調(diào)節(jié)腎中的磷酸鹽排泄和腸道磷酸鹽的吸收，參與炎癥、紅細(xì)胞生成，與腫瘤誘導(dǎo)的骨軟化和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)

胰腺、腦

骨骼肌、腎臟

耐力運(yùn)動(dòng)

急性運(yùn)動(dòng)、慢性運(yùn)動(dòng)

(4)肝因子。肝因子是肝臟響應(yīng)運(yùn)動(dòng)釋放的激素樣細(xì)胞因子，在減少炎癥因子、胰島素抵抗、能量穩(wěn)態(tài)和代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(表4)。

表4運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肝因子及其功能

Table4Exercise-inducedhepatokinesandfunctions

肝因子

主要功能

“對(duì)話”的器官或組織

運(yùn)動(dòng)類型

卵泡抑素(Follistatin，F(xiàn)ST)

刺激葡萄糖攝取，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能，刺激血運(yùn)重建，增強(qiáng)β細(xì)胞功能，增加心肌細(xì)胞數(shù)量和血管生成

心臟、胰腺、骨骼肌

力量訓(xùn)練、耐力運(yùn)動(dòng)

硒蛋白P(SeP)

胎球蛋白甲A(Fetuin-A)

解毒、抗炎、抗氧化，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，減少肥胖

誘導(dǎo)胰島素抵抗，抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生脂聯(lián)素，誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞毒性，促進(jìn)炎性因子活化，結(jié)合游離脂肪酸

腎臟、腦、脂肪組織脂肪組織、胰腺

抗阻運(yùn)動(dòng)

有氧運(yùn)動(dòng)

FGF-21

與能量穩(wěn)態(tài)、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及胰島素敏感性調(diào)節(jié)密切相關(guān)，可降低葡萄糖和甘油三酯水平，增強(qiáng)胰島素敏感性和脂肪分解反應(yīng)

脂肪組織、骨骼肌

有氧運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)

血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)

誘導(dǎo)甘油三酯脂肪酶刺激脂肪分解，抑制胰脂肪酶，減少膳食脂肪的吸收，抑制內(nèi)臟脂肪組織中的脂質(zhì)積累

脂肪組織、骨骼肌

有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)

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