成果節(jié)選：

誘導(dǎo)器官(組織)間“對話”：運動健康促進(jìn)新的解釋框架

【摘要】運動對健康的有益影響已得到循證醫(yī)學(xué)的充分證明，運動健康促進(jìn)至少部分歸因于運動過程中器官(組織)釋放到循環(huán)中的運動因子引起器官(組織)間的“對話”或“交互作用”。總結(jié)運動因子的分類、功能和作用機制，闡釋由運動誘導(dǎo)釋放的肌因子、脂因子、骨因子、肝因子與疾病發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系，認(rèn)為運動誘導(dǎo)的肌因子、脂因子、骨因子、肝因子可通過“自對話”和器官(組織)與器官(組織)之間“對話”等形式對人體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能和代謝產(chǎn)生廣泛影響，參與個體的健康維護(hù)和全身多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，這種“對話”作用的效果取決于運動形式、運動強度、運動持續(xù)時間、運動頻度等因素，這為理解運動健康促進(jìn)機制提供了一個全新的視角。

【關(guān)鍵詞】對話；運動因子；肌因子；脂因子；骨因子；肝因子；外泌體；代謝穩(wěn)態(tài)

盡管近百年來運動裨益健康已得到累積證據(jù)的充分證明，但對其分子機制仍不十分清楚。為什么運動過程中局部肌肉收縮能夠引起全身健康效應(yīng)，骨骼肌如何與身體其他器官進(jìn)行溝通和交流，身體所有的器官/組織/細(xì)胞如何對運動作出響應(yīng)，組織細(xì)胞對運動的響應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為健康益處，一直是學(xué)者們感興趣的科學(xué)問題。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)在健身運動中的整合調(diào)控機制在維持機體代謝穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，但難以解釋運動器官——骨和骨骼肌為什么能對全身各系統(tǒng)器官發(fā)揮調(diào)控作用，器官與器官之間如何產(chǎn)生相互影響。近20年來的研究表明，運動能夠引起骨骼肌和身體其他器官分泌運動因子(exerkines)，并通過特定的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在全身器官或組織之間進(jìn)行“對話”(crosstalk)，進(jìn)而產(chǎn)生健康效應(yīng)。運動因子、器官(組織)“對話”概念的提出為理解運動健康促進(jìn)機制提供了全新的視角?；诖?，本文對運動因子的概念、類別、作用進(jìn)行梳理、定義，并就器官(組織)“對話”的形式，以及運動因子如何從骨骼肌或其他器官(組織)中分泌、如何釋放到循環(huán)并被攜帶到其他器官(組織)中、如何在其他器官(組織)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用等生理功能進(jìn)行討論，旨在為認(rèn)識運動健康促進(jìn)機制提供一個新的解釋框架，為充實、完善運動健身理論提供參考。

1核心概念釋義

(1)運動因子。運動因子是Safdar等在2016年引入運動生理學(xué)的一個概念，主要指任何因運動(或響應(yīng)運動)而釋放到循環(huán)中的生物活性物質(zhì)[肽、核糖核酸(RNA)、微核糖核酸(miRNA)]。運動因子除可由骨骼肌分泌外，也可由其他器官或組織(如脂肪、骨、肝)分泌。運動因子可以自分泌信號機制作用于細(xì)胞自身，實現(xiàn)“自我對話”，也可與鄰近(旁分泌信號)和遠(yuǎn)處(內(nèi)分泌信號)器官(組織)的細(xì)胞交互作用。例如，運動引致骨骼肌分泌的IL-6既可介導(dǎo)肌組織，增加肌肉中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，也可作為內(nèi)分泌因子作用于脂肪組織(AdiposeTissue)，以增加脂肪組織的分解。目前對運動因子的定義比較混亂，張星等認(rèn)為，作為運動因子必須同時具備3個條件：①運動時產(chǎn)生或運動促進(jìn)釋放的生物活性物質(zhì)；②從組織細(xì)胞釋放作用于鄰近細(xì)胞或進(jìn)入血液循環(huán)作用于其他器官或組織細(xì)胞；③可影響接受細(xì)胞的生長或功能活動，通常介導(dǎo)運動所引起的健康效應(yīng)。此外，運動因子可以直接分泌到循環(huán)中，也可以通過外泌體等細(xì)胞外囊泡(ExtracellularVesicles，EVs)運輸，其分子靶點和受體遍布全身，包括骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺、骨骼、心臟、免疫細(xì)胞和腦等。

(2)細(xì)胞外囊泡和外泌體。細(xì)胞外囊泡是一種由細(xì)胞釋放的各種囊泡結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱，包括凋亡小體、微囊泡和外泌體。外泌體是體積最小的細(xì)胞外囊泡，封裝有核酸、肽、信使核糖核酸(mRNA)、miRNA和線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)，并能將運動因子攜帶至受體細(xì)胞，與受體細(xì)胞膜蛋白和受體相互作用，誘導(dǎo)其他細(xì)胞發(fā)生生物反應(yīng)和多種生理適應(yīng)過程。研究發(fā)現(xiàn)，在運動過程中，循環(huán)中細(xì)胞外囊泡數(shù)量可增加2~4倍，并在運動后4h恢復(fù)到運動前的水平。

(3)對話。對話的字面意思是指2個或2個以上的人之間的談話、交流和溝通。人體細(xì)胞之間的信息既可通過相鄰細(xì)胞的直接接觸來實現(xiàn)，也可通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)對其他器官進(jìn)行調(diào)節(jié)，而這一切是通過信息(信號)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實現(xiàn)的。對哺乳動物(包括人類)而言，信息(信號)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通常由分泌釋放信息物質(zhì)的特定細(xì)胞、信息物質(zhì)(包括細(xì)胞間與細(xì)胞內(nèi)的信息物質(zhì)和運載體、運輸路徑等)以及靶細(xì)胞(包括特異受體)等構(gòu)成。目前已知運動誘導(dǎo)的肌因子(myokines)、脂因子(adipokines)、骨因子(osteokines)、肝因子(hepatokines)均可作為信號分子與其他器官(組織)進(jìn)行交流，并通過與體內(nèi)受體(包括骨骼肌、脂肪組織、骨骼、肝臟、腎臟、腦和胰腺等)結(jié)合發(fā)揮全身生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而對代謝穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)展產(chǎn)生積極或消極影響，這種過程被稱為“對話”。事實上，身體活動時骨骼肌收縮釋放的肌因子會引起全身幾乎所有組織的變化，其他器官釋放的細(xì)胞因子也會作用于骨骼肌，以維持全身穩(wěn)態(tài)。如此復(fù)雜的過程在很大程度上依賴于器官(組織)間的“對話”，這種機制為理解運動健康促進(jìn)原理建立了新的框架。

2運動因子分類

2.1按結(jié)構(gòu)分類

(1)肽。肽由一個氨基酸分子中的氨基與另一個氨基酸分子中的羧基縮合形成，相對分子質(zhì)量在50~5000。運動誘導(dǎo)的屬于肽類的運動因子包括IL-6、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、白血病抑制因子(LIF)、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)、卵泡抑素樣1(FSTL1)、肌聯(lián)蛋白15(CTRP15)、血管內(nèi)皮生

長因子A(VEGF-A)、鳶尾素(Irisin)等。其功能將在2.2詳述。

(2)miRNA。miRNA是近年來發(fā)現(xiàn)的單鏈、內(nèi)源性、非編碼分子，在各種生理情況下具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的作用。研究表明，單個miRNA可以靶向數(shù)百個基因，又可以被多個miRNA靶向，從而使其調(diào)控潛力具有巨大的復(fù)雜性和靈活性。miRNA參與生命中的一系列重要過程，包括早期胚胎發(fā)育、細(xì)胞死亡和增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化和腫瘤發(fā)展。其中，運動誘導(dǎo)的miR-29a、miR-29c、miR-1、miR-214和miR-26a具有心臟保護(hù)作用，miR-378、miR-132、miR-184、miR-338-3p與增強胰腺β細(xì)胞功能相關(guān)。

(3)代謝物。在運動科學(xué)研究中，對動物和人類血液的分析揭示了代謝物各種子集的變化，包括乳酸、支鏈氨基酸的副產(chǎn)物、三羧酸循環(huán)中間體、葡萄糖-6-磷酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、甘油和泛酸。盡管部分報告描述了耐力運動對全身循環(huán)代謝物變化的影響，但只有少數(shù)研究認(rèn)識到這些代謝物具有激素樣功能的信號調(diào)節(jié)作用。

2.2按來源分類

(1)肌因子。肌因子又稱肌肉因子、肌細(xì)胞因子、肌動蛋白或肌動因子，指骨骼肌響應(yīng)運動由肌纖維產(chǎn)生、表達(dá)和釋放并發(fā)揮自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用的細(xì)胞因子和其他肽。迄今為止，雖然使用靶向和探索性蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定出的細(xì)胞因子已達(dá)600多種，但其中絕大多數(shù)仍未得到充分表征。Murphy等提出，作為肌因子必須滿足以下條件：①來自骨骼肌細(xì)胞；②通過經(jīng)典途徑或細(xì)胞外囊泡分泌；③以內(nèi)分泌和/或旁分泌方式誘導(dǎo)生物學(xué)功能。目前定義比較明確、與運動有明確循證關(guān)系的肌因子如表1所示。

(2)脂因子。脂因子指由脂肪細(xì)胞響應(yīng)運動分泌的細(xì)胞因子，在脂質(zhì)積累、脂肪代謝、能量穩(wěn)態(tài)以及炎癥和胰島素敏感性方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(表2)。

(3)骨因子。骨因子是骨細(xì)胞響應(yīng)運動分泌的激素樣活性物質(zhì)，在能量代謝、減少炎癥因子、維持骨量和肌肉質(zhì)量方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(表3)。

表1運動誘導(dǎo)的肌因子及其功能

Table1Exercise-inducedmyokinesandtheirfunctions

肌因子

主要功能

“對話”的器官或組織

運動類型

IL-6*

誘導(dǎo)肌肉肥大、葡萄糖攝取、糖原分解和脂肪分解；增加脂肪細(xì)胞中的脂肪分解和FFA氧化，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變

肝、脂肪組織、胰腺、骨骼

耐力運動、抗阻運動

Irisin

刺激葡萄糖攝取和脂質(zhì)代謝，誘導(dǎo)肌肉肥大；增強成骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變和脂肪分解，刺激糖異生并減少肝臟中的糖異生

腦、骨骼、心臟、血管組織、腎臟

抗阻運動

肌肉生長抑制素(Myostatin)*

促進(jìn)肌肉蛋白降解，誘導(dǎo)肌肉結(jié)構(gòu)基因和生肌因子下調(diào)，減輕肥胖和胰島素抵抗，誘導(dǎo)能量消耗和脂肪細(xì)胞褐變

脂肪組織、肝臟、骨骼、肌肉組織

耐力運動、抗阻運動

IL-15

誘導(dǎo)肌肉肥大和葡萄糖攝?。辉鰪娭炯?xì)胞中的FFA氧化和脂肪分解；增強線粒體活性；有助于骨骼形成

脂肪組織、骨骼

抗阻運動、耐力運動

BDNF

增強FFA氧化和葡萄糖攝取；誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變；提高學(xué)習(xí)記憶力，調(diào)節(jié)骨骼肌代謝

腦、脂肪組織

抗阻運動、有氧運動

β-氨基異丁酸(BAIBA)

增加線粒體功能，增強抗炎作用，減少脂肪堆積，改善葡萄糖/脂質(zhì)代謝紊亂，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變，保持骨細(xì)胞活力

脂肪組織、肝臟、腦

耐力運動

CTRP15

靶向脂肪組織，增強葡萄糖攝取并刺激脂肪酸氧化

心臟、肝臟、脂肪組織

耐力運動

鎳紋樣蛋白(METRNL)

刺激能量消耗，增強葡萄糖耐量，增加米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，提升抗炎細(xì)胞因子水平

脂肪組織

抗阻運動

核心蛋白聚糖(Decorin)

抑制血管生成和腫瘤發(fā)生，參與骨骼肌肥大

骨骼肌、骨骼

耐力運動

胰島素樣生長因子1(IGF-1)

促進(jìn)骨骼發(fā)育和肌肉生長，增強神經(jīng)精神功能

骨骼肌、骨骼、腦

急性運動、有氧運動

注：*表示除由骨骼肌分泌外，也可由脂肪組織分泌，又稱為“脂肪肌因子”。

表2運動誘導(dǎo)的脂因子及其功能

Table2Exercise-inducedadipokinesandtheirfunctions

脂因子

主要功能

“對話”的器官或組織

運動類型

瘦素(Ieptin)

參與調(diào)節(jié)進(jìn)食行為和能量平衡，刺激脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的大小和體積，參與白色脂肪組織(WAT)褐變

腦、骨骼肌

有氧運動、耐力運動

抵抗素(Resistin)

促進(jìn)氧化應(yīng)激，改變胰島素受體底物1和Akt1功能，減少基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖攝取、氧化和糖原合成

血管組織、胰腺

抗阻運動

脂聯(lián)素(Adiponectin)

防止胰島素抵抗，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞增殖和極化

免疫器官、肝、胰腺、骨骼肌

抗阻運動、耐力運動

內(nèi)脂素(Visfatin)

胰島素模擬物，促炎/免疫調(diào)節(jié)

骨、骨骼肌

耐力運動

愛帕琳(Apelin)

控制血壓和心臟收縮力，減輕心臟肥大，增加葡萄糖攝取，增強認(rèn)知功能，防治肌減少癥

骨骼肌、心、胰腺

耐力運動、抗阻運動

鋅-α2-糖蛋白(ZAG)

刺激脂肪組織分解并抑制脂肪生成，參與WAT褐變

皮下脂肪

有氧運動、耐力運動

轉(zhuǎn)化生長因子-β2(TGF-β2)

調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝，增加脂肪酸攝取和氧化，并刺激骨骼肌、心臟和棕色脂肪組織(BAT)的葡萄糖攝取

骨骼肌、心、腎

耐力運動

表3運動誘導(dǎo)的骨因子及其功能

Table3Exercise-inducedosteokinesandtheirfunctions

骨因子

主要功能

“對話”的器官或組織

運動類型

骨鈣素(OCN)

促進(jìn)糖原分解，增加脂肪酸的吸收和分解，改善胰島素敏感性，減少脂肪積累，增加能量消耗

骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺

急性運動

硬化蛋白(SOST)

抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，在胰島素抵抗、炎癥因子減少和代謝紊亂中發(fā)揮核心作用，防止骨量和肌肉丟失

骨骼肌

抗阻運動

運載蛋白2(LCN2)

成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)

促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)節(jié)食欲和葡萄糖代謝

通過下調(diào)1α-羥化酶調(diào)節(jié)腎中的磷酸鹽排泄和腸道磷酸鹽的吸收，參與炎癥、紅細(xì)胞生成，與腫瘤誘導(dǎo)的骨軟化和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)

胰腺、腦

骨骼肌、腎臟

耐力運動

急性運動、慢性運動

(4)肝因子。肝因子是肝臟響應(yīng)運動釋放的激素樣細(xì)胞因子，在減少炎癥因子、胰島素抵抗、能量穩(wěn)態(tài)和代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用(表4)。

表4運動誘導(dǎo)的肝因子及其功能

Table4Exercise-inducedhepatokinesandfunctions

肝因子

主要功能

“對話”的器官或組織

運動類型

卵泡抑素(Follistatin，F(xiàn)ST)

刺激葡萄糖攝取，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能，刺激血運重建，增強β細(xì)胞功能，增加心肌細(xì)胞數(shù)量和血管生成

心臟、胰腺、骨骼肌

力量訓(xùn)練、耐力運動

硒蛋白P(SeP)

胎球蛋白甲A(Fetuin-A)

解毒、抗炎、抗氧化，對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，減少肥胖

誘導(dǎo)胰島素抵抗，抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生脂聯(lián)素，誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞毒性，促進(jìn)炎性因子活化，結(jié)合游離脂肪酸

腎臟、腦、脂肪組織脂肪組織、胰腺

抗阻運動

有氧運動

FGF-21

與能量穩(wěn)態(tài)、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及胰島素敏感性調(diào)節(jié)密切相關(guān)，可降低葡萄糖和甘油三酯水平，增強胰島素敏感性和脂肪分解反應(yīng)

脂肪組織、骨骼肌

有氧運動、耐力運動

血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)

誘導(dǎo)甘油三酯脂肪酶刺激脂肪分解，抑制胰脂肪酶，減少膳食脂肪的吸收，抑制內(nèi)臟脂肪組織中的脂質(zhì)積累

脂肪組織、骨骼肌

有氧運動、抗阻運動

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