孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，其核心癥狀包括社交缺陷和限制性/重復(fù)性行為。20世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)ASD可能是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。目前，ASD的患病率逐年不斷上升趨勢(shì)，癥狀往往伴隨患者一生，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。在這種情況下，尋找與ASD相關(guān)的遺傳變化和生物標(biāo)志物成為ASD早期診斷和干預(yù)的基礎(chǔ)。

遺傳和表觀遺傳因素

20世紀(jì)70年代報(bào)道一對(duì)雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素與孤獨(dú)癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)?？梢酝ㄟ^(guò)比較具有100%遺傳相似性的同卵雙胞胎(MZ)和具有大約50%遺傳相似性的異卵雙胞胎(DZ)之間的表型一致性來(lái)估計(jì)性狀的遺傳率。表型一致性差異越大，遺傳力和遺傳因素的貢獻(xiàn)越高。與異卵雙胞胎(5-40%)相比，同卵雙胞胎(60-90%)同時(shí)患有孤獨(dú)癥，證明遺傳因素起著重要作用，但同卵雙胞胎的共病率并未達(dá)到百分之百，意味著遺傳或有其他因素共同影響了 ASD 的出現(xiàn)。

它們?cè)诠陋?dú)癥的發(fā)病機(jī)制中的作用

在遺傳變異方面，越來(lái)越多的證據(jù)表明拷貝數(shù)的不同變異在人類神經(jīng)精神疾病中起著重要的作用。ASD患者的新CNVs比其他家庭成員和健康對(duì)照者高3-5倍。CNVs可以影響基因表達(dá)，從而通過(guò)多種機(jī)制參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括基因中斷、位置效應(yīng)、基因融合和隱性等位基因等。CNVs篩選已被證明是鑒定ASD易感性相關(guān)基因的首選方法。盡管與這種疾病相關(guān)的CNVs通常是獨(dú)特的，并且在人群中出現(xiàn)頻率較低，但該研究發(fā)現(xiàn)，8–21%的ASD患者患有CNVs，這很可能與嚴(yán)重的臨床癥狀有關(guān)。

雖然大多數(shù)旨在了解ASD病因?qū)W的研究集中在遺傳成分上，但發(fā)現(xiàn)遺傳突變只發(fā)生在少數(shù)患者中。這種現(xiàn)象被稱為“缺失遺傳力問(wèn)題”，這也是最復(fù)雜的遺傳病中常見(jiàn)的問(wèn)題。

人們提出了許多假說(shuō)來(lái)解釋無(wú)法發(fā)現(xiàn)遺傳問(wèn)題的現(xiàn)象，如存在未知特征的突變體、基因型/基因型互作、不完全穿透、表觀遺傳因素和基因型/環(huán)境互作等。

候選基因

對(duì)人類和動(dòng)物模型的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)了800多個(gè)與孤獨(dú)癥相關(guān)的基因。ASD中最受影響的基因編碼的蛋白質(zhì)涉及染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和大多數(shù)突觸結(jié)構(gòu)和功能。

表觀遺傳因素

DNA甲基化：對(duì)孤獨(dú)癥患者和健康對(duì)照，以及同卵雙胞胎的淋巴細(xì)胞株和全血DNA的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患者和對(duì)照，以及同卵雙胞胎之間存在不同的甲基化區(qū)域。另一項(xiàng)對(duì)后來(lái)被診斷為ASD的兒童胎盤(pán)和正常發(fā)育對(duì)照組胎盤(pán)的研究發(fā)現(xiàn)，兩組之間有400多個(gè)不同的甲基化區(qū)域，包括參與神經(jīng)元發(fā)育的基因啟動(dòng)子。

miRNA：一些研究發(fā)現(xiàn)，ASD患者唾液、血液和腦組織中MiRNA的表達(dá)譜失衡。在成人ASD患者的外周血樣本中檢測(cè)到miR-6126的下調(diào)。miRNA的預(yù)測(cè)靶點(diǎn)屬于神經(jīng)元和催產(chǎn)素途徑。類似地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，ASD兒童及其未受影響的家庭成員的血清樣本中的6種mirna(Mir-19a-3p、miR-361-5p、miR-3613-3p、miR-150-5p、miR-126-3p和miR-499a-5p)呈現(xiàn)顯著減少的趨勢(shì)。這一結(jié)果已在ASD小鼠模型的血液、下丘腦和精子中得到驗(yàn)證。

環(huán)境因素

研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)40-50%的ASD風(fēng)險(xiǎn)差異可由環(huán)境因素決定，如藥物、毒物暴露、父母年齡、營(yíng)養(yǎng)、生產(chǎn)環(huán)境等。

父母的年齡是孤獨(dú)癥譜系障礙最具決定性的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之一。許多證據(jù)表明，年長(zhǎng)的父親與雙相情感障礙、精神分裂癥、多動(dòng)癥和孤獨(dú)癥的發(fā)展有關(guān)。對(duì)27項(xiàng)關(guān)于父母年齡與孤獨(dú)癥關(guān)系的研究進(jìn)行的薈萃分析表明，如果母親和父親的年齡增加10歲，后代患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能增加20%。

圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素也是ASD研究最多的危險(xiǎn)因素之一，也是最難提前確定和預(yù)測(cè)的因素之一。對(duì)60個(gè)圍產(chǎn)期因素的兩項(xiàng)薈萃分析表明，ASD風(fēng)險(xiǎn)與臍帶并發(fā)癥、產(chǎn)傷或創(chuàng)傷、多胎、產(chǎn)婦出血、低出生體重、新生兒貧血、生殖器畸形、ABO或R血型不合和高膽紅素血癥之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

維生素和微量元素缺乏會(huì)增加患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)。瑞典的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母親缺乏維生素D與后代患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，患有孤獨(dú)癥的兒童體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了維生素水平失衡。此外，文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)充維生素可以改善ASD患者的核心癥狀。

上述總結(jié)

鑒于孤獨(dú)癥病因的復(fù)雜性和世界范圍內(nèi)病例的增多，我們迫切需要找到有效的診斷方法，研究盡可能多的危險(xiǎn)因素，盡可能預(yù)防該疾病的發(fā)生。

實(shí)際上，孤獨(dú)癥作為一種多因病，危險(xiǎn)因素不僅僅是遺傳因素，還有表觀遺傳因素和環(huán)境因素，以及近年來(lái)大量研究證明與腸菌失調(diào)有關(guān)，還涉及代謝異常、免疫問(wèn)題等。同時(shí)，遺傳/環(huán)境的相互作用以及危險(xiǎn)因素之間的相互作用也不容忽視。

參考文獻(xiàn)：Masini, E., Loi, E., Vega-Benedetti, A. F., Carta, M., Doneddu, G., Fadda, R., & Zavattari, P. (2020). An Overview of the Main Genetic, Epigenetic and Environmental Factors Involved in Autism Spectrum Disorder Focusing on Synaptic Activity. International journal of molecular sciences, 21(21), 8290.

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