首頁資訊二十年磨一劍！Cell突破性研究：表達天然TCR的CAR

二十年磨一劍！Cell突破性研究：表達天然TCR的CAR

來源：泰然健康網時間：2025年05月12日 08:34

TCR CAR-T細胞拮抗強制制動系統(tǒng)

來源：生物谷原創(chuàng) 2025-04-24 09:56

這項研究標志著癌癥免疫療法進入"智能調控時代"，為解決CAR-T療法的"精準性-效力"悖論提供了全新范式！

在癌癥治療領域，一場跨越二十年的科學接力正醞釀著革命性突破。在一項新的研究中，來自蒙特利爾大學和美國國家癌癥研究所等研究機構的研究人員成功地創(chuàng)造了更有效的免疫細胞，可以在不損害健康組織的情況下對抗癌癥。相關研究結果發(fā)表在Cell雜志上。

論文共同通訊作者、蒙特利爾大學生物化學與分子醫(yī)學系Paul Fran?ois教授說，“這個故事可以追溯到近20年前。我主要是想為生物學中發(fā)生的事情建立一個數學模型，以提高我們對它的理解?！?/p>

2005年，蒙特利爾大學理論生物學家Paul Fran?ois教授在參加美國國家癌癥研究所Grégoire Altan-Bonnet博士的免疫研討會時，被一個基礎問題深深困擾："T細胞如何通過簡單受體實現復雜決策？" 這場思想碰撞催生了長達二十年的跨學科合作。

研究團隊整合Altan-Bonnet實驗室的高通量機器人平臺（單日可分析>104個T細胞-靶細胞互作事件）與Fran?ois教授團隊的多尺度數學模型，首次揭示T細胞受體（TCR）的雙向調控奧秘："TCR不僅是免疫應答的加速踏板，更可化身精準剎車系統(tǒng)。"

免疫系統(tǒng)柔道

近年來，CAR-T細胞免疫療法（使用嵌合抗原受體）已經徹底改變了對抗癌癥的斗爭。與其他工具（化療、放療）相結合，這種新型療法重編程患者的T細胞（免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)士”）來攻擊癌細胞?！斑@有點像免疫系統(tǒng)柔道，”Fran?ois教授說。

在實驗室中，通過添加合成嵌合抗原受體（CAR）對T細胞進行修飾。這種受體促使T細胞主動破壞癌細胞，盡管其識別腫瘤的機制不是很精確，因此經過修飾的T細胞也經常攻擊健康組織。

Fran?ois教授解釋道，“CAR-T細胞攻擊卵巢腫瘤，但也會破壞患者的健康組織，尤其是肺部。因此當它們在攻擊癌癥的同時，引發(fā)的過度反應或會殺死患者?！?/p>

如何讓免疫細胞學會"溫柔以待"

那么，調節(jié)免疫系統(tǒng)反應的最佳方法是什么？研究團隊充分利用了T細胞中天然存在的受體——T細胞受體（TCR），其中TCR可以通過識別不同的細胞表面蛋白來區(qū)分健康細胞和癌細胞。但是以往的研究表明，TCR在對抗腫瘤方面并不是很有效。

盡管如此，研究團隊還是成功地將這兩種策略混合在一起，設計出了包含TCR的CAR-T細胞。通過數學建模，他們發(fā)現：當TCR與健康細胞表面蛋白弱結合時，會激活抑制信號抵消CAR的攻擊指令；而與癌細胞強結合時則增強殺傷力?；诖嗽黹_發(fā)的"拮抗強制制動系統(tǒng)"（AEBS），使免疫細胞能在腫瘤微環(huán)境中精準切換"戰(zhàn)斗模式"與"保護模式"。

在人源化實體瘤小鼠模型中，新型雙TCR/CAR T細胞展現驚人表現：這些雙TCR/CAR T細胞在抗癌效果上比傳統(tǒng)CAR T細胞提升了50%，同時對健康組織的毒性降低了90%！"我們首次證明，利用受體間的天然抑制對話，能讓免疫系統(tǒng)像外科醫(yī)生一樣精準切割腫瘤。"研究團隊興奮地指出。

這項研究不僅解答了二十年前的理論猜想，更將數學模型轉化為可專利的治療方案。團隊已啟動專利申請并規(guī)劃臨床試驗，有望為實體瘤患者帶來安全有效的治療選擇。"我們用數學語言教會免疫系統(tǒng)分辨敵人與朋友，這或許是精準醫(yī)療的終極形態(tài)。"Fran?ois教授展望道。

這項研究標志著癌癥免疫療法進入"智能調控時代"，為解決CAR-T療法的"精準性-效力"悖論提供了全新范式。當數學遇見免疫學，人類對抗癌癥的武器庫正被重新定義。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Taisuke Kondo et al, Engineering TCR-controlled fuzzy logic into CAR T cells enhances therapeutic specificity, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.017.

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