首頁(yè) 資訊 Cell Metabolism：邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)綜述癌癥代謝治療現(xiàn)狀及未來(lái)方向

Cell Metabolism：邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)綜述癌癥代謝治療現(xiàn)狀及未來(lái)方向

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月18日 00:45

上世紀(jì)初，Otto Warburg教授發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下也傾向于通過(guò)糖酵解將葡萄糖代謝為乳酸，這一發(fā)現(xiàn)被稱為Warburg效應(yīng)，就此拉開(kāi)了腫瘤代謝研究的序幕。

近年來(lái)，靶向核苷酸代謝的藥物已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的重要組成部分。然而與飛速發(fā)展的靶向基因組和腫瘤微環(huán)境的治療相比，靶向其它代謝通路的療法相對(duì)處于初級(jí)階段。隨著腫瘤代謝重編程研究的不斷深入，是什么因素限制了腫瘤代謝療法的進(jìn)展以及如何探索更好的靶向腫瘤代謝的治療策略，是亟待解決的問(wèn)題。

2023年8月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)受邀在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Emerging Therapies in Cancer Metabolism 的近萬(wàn)字長(zhǎng)文綜述，概述了腫瘤的代謝治療靶點(diǎn)，全面總結(jié)了代謝療法目前的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀。通過(guò)分析目前制約腫瘤代謝療法療效的因素，從臨床角度提出了未來(lái)靶向腫瘤代謝的探索方向。

腫瘤代謝治療靶點(diǎn)匯總

目前腫瘤代謝靶點(diǎn)主要可分為三個(gè)方面：靶向腫瘤細(xì)胞、靶向腫瘤微環(huán)境以及調(diào)節(jié)全身代謝。靶向腫瘤細(xì)胞的代謝脆弱性靶點(diǎn)的研究最多，主要涉及核苷酸合成、能量代謝、氧化還原代謝等代謝通路。其中，靶向核苷酸合成的藥物最為成熟，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療。能量代謝和氧化還原代謝是近年研究的熱點(diǎn)，多個(gè)關(guān)鍵代謝酶如突變型IDH、GPX4、NAMPT等的抑制劑表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。通過(guò)靶向調(diào)節(jié)微環(huán)境細(xì)胞的代謝也可以有效促進(jìn)抗腫瘤免疫，影響腫瘤的增殖轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)全身代謝則可通過(guò)重塑腫瘤局部微生態(tài)影響腫瘤進(jìn)展。

代謝增敏腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療

靶向代謝也是增敏現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的重要手段。靶向腫瘤細(xì)胞代謝可拮抗標(biāo)準(zhǔn)治療誘發(fā)的代謝適應(yīng)，進(jìn)而增敏標(biāo)準(zhǔn)治療。例如標(biāo)準(zhǔn)治療可誘導(dǎo)細(xì)胞膜流動(dòng)性改變，減少藥物攝取，降低治療敏感性，而靶向脂質(zhì)代謝可逆轉(zhuǎn)這一代謝適應(yīng)性改變。靶向腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的代謝會(huì)改變微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞因子等成分，從而影響腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性。飲食干預(yù)等靶向全身代謝的手段也在臨床前模型中展現(xiàn)出增敏化療、放療、免疫治療等的療效。因此，代謝療法與標(biāo)準(zhǔn)治療的聯(lián)合具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

腫瘤代謝臨床研究現(xiàn)狀

靶向核苷酸代謝的治療開(kāi)始最早、發(fā)展最成熟，每年約有400項(xiàng)相關(guān)臨床研究登記。但值得注意的是，靶向核苷酸代謝多與其它療法聯(lián)合應(yīng)用。本世紀(jì)起，研究非核苷酸代謝藥物的臨床試驗(yàn)顯著增加，以靶向電子傳遞鏈復(fù)合體、IDO1、突變型IDH1的藥物為主。飲食干預(yù)的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，且設(shè)計(jì)相對(duì)粗放，難以精細(xì)化管理?？傮w來(lái)看，除核苷酸代謝藥物、天冬酰胺酶和IDH抑制劑以外，其他靶向代謝的治療多處于起步階段，并未達(dá)到理想的治療效果。

限制代謝療效因素解析

分析前述療效不佳的臨床試驗(yàn)，限制腫瘤代謝療法療效的因素主要有以下幾個(gè)：

1）不良反應(yīng)：代謝過(guò)程在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中大多共通，靶向腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生干擾。代謝藥物通常具有狹窄的治療窗口，同時(shí)可能導(dǎo)致顯著的毒性作用。

2）腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的互作：靶向腫瘤的代謝療法同樣可能對(duì)微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生影響，損害免疫細(xì)胞功能，抑制抗腫瘤免疫。未來(lái)代謝療法的優(yōu)化應(yīng)考慮其與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用。

3）代謝異質(zhì)性：不同的腫瘤組織學(xué)類型、患者間以及腫瘤內(nèi)部都存在代謝異質(zhì)性。單一的代謝療法可能只對(duì)某一代謝亞型有效，篩選不同患者適合的代謝治療策略是重要探索方向。

4）代謝適應(yīng)性：腫瘤細(xì)胞在某種代謝受限時(shí)可能通過(guò)代謝重編程進(jìn)行代償，影響代謝治療的療效，需要及時(shí)追蹤腫瘤代謝變化并轉(zhuǎn)換治療策略。

代謝療法未來(lái)方向探討

提高代謝治療療效的方法主要包括三個(gè)層面：更全面地鑒定重要的代謝靶點(diǎn)，更精準(zhǔn)地追蹤腫瘤代謝重編程和更個(gè)性化地開(kāi)展代謝治療。整合多組學(xué)分析將腫瘤的代謝改變與腫瘤的遺傳特征聯(lián)系，有助于鑒定發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝靶點(diǎn)。單細(xì)胞測(cè)序和空間組學(xué)也為精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤微環(huán)境的代謝重編程靶點(diǎn)提供了可能性。對(duì)腫瘤代謝的動(dòng)態(tài)跟蹤可以及時(shí)識(shí)別腫瘤的代謝適應(yīng)性改變，快速血漿代謝組學(xué)檢測(cè)及體內(nèi)代謝通量可視化是未來(lái)可能的應(yīng)用模式?？紤]到腫瘤的代謝異質(zhì)性，精準(zhǔn)化和個(gè)性化也是代謝治療的重要發(fā)展方向。建立不同代謝類型腫瘤的針對(duì)性治療策略，根據(jù)腫瘤的代謝適應(yīng)情況動(dòng)態(tài)調(diào)整，同時(shí)結(jié)合有效的聯(lián)合治療策略，可能是未來(lái)腫瘤代謝療法的前進(jìn)方向。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授和江一舟教授為本文共同通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肖毅博士為第一作者。上海市第一人民醫(yī)院王義平研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余天劍博士、徐穎博士和丁瑞博士為該工作提供了重要幫助。

近年來(lái)，邵志敏/江一舟團(tuán)隊(duì)深耕乳腺癌代謝領(lǐng)域，從臨床問(wèn)題出發(fā)開(kāi)展代謝轉(zhuǎn)化研究，取得了豐碩的研究成果。針對(duì)團(tuán)隊(duì)前期提出的三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”中療效不佳的亞型，團(tuán)隊(duì)從代謝角度提出了治療新策略，不斷豐富和優(yōu)化“復(fù)旦分型”。代謝系列研究成果連續(xù)發(fā)表于 Cell Metabolism（2021、2022、2023）、Cell Research、Nature Communications、Cancer Research 等期刊。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00265-6

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