代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝（MASLD）已經(jīng)成為患病率不斷上升的全球性健康問題，而代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎（MASH）是MASLD更為嚴重的階段，患者會出現(xiàn)肝臟脂質(zhì)過度堆積、炎癥浸潤和肝細胞損傷，嚴重時可導致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。然而，MASH的藥物治療手段非常有限，因此針對MASH的藥物研發(fā)已成為全球代謝疾病研究領(lǐng)域的焦點。在一項近期發(fā)表于《細胞-代謝》（Cell Metabolism）的研究中，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院張惠杰教授、南方醫(yī)科大學廣東省人民醫(yī)院楊魏教授和山西醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院李晉教授課題組合作，為MASH的臨床治療提供了新策略。該研究指出，鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑通過靶向CD8+ T細胞的酮體代謝，抑制肝臟中CD8+ T細胞功能，從而緩解MASH癥狀。SGLT2抑制劑是一類治療2型糖尿病的明星藥物，除降糖外，SGLT2抑制劑還通過促進生酮作用，對心血管以及腎臟等起到保護作用。在此前的研究中，張惠杰教授團隊和其他科學家觀察到調(diào)控酮體代謝對于MASH治療的潛在作用。2022年4月，張惠杰團隊發(fā)表在JAMA Network Open的研究成果證實，限時飲食對脂肪肝患者的糖脂代謝紊亂產(chǎn)生了積極影響，提示了限時飲食模式在MASH臨床治療中的應用潛力。此外相關(guān)研究證實，限時飲食會增加體內(nèi)的酮體水平，而酮體能夠抑制炎癥反應，并改善全身代謝。在本研究中，張惠杰團隊探索了SGLT2抑制劑靶向調(diào)控CD8+ T細胞酮體代謝，從而改善MASH的作用及機制。通過單細胞測序以及組學分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑通過抑制肝內(nèi)CD8+ T細胞的功能，發(fā)揮改善MASH的作用。為了驗證這一作用是否依賴于CD8+ T細胞，研究團隊使用Rag2-/-免疫缺陷小鼠，分別將經(jīng)SGLT2抑制劑干預，以及未經(jīng)干預的CD8+ T細胞回輸至小鼠體內(nèi)，以觀察小鼠MASH的疾病進程。結(jié)果顯示，回輸經(jīng)過SGLT2抑制劑干預的CD8+ T細胞后，小鼠的肝臟炎癥得到了顯著改善，這表明SGLT2抑制劑對MASH的改善作用主要依賴于CD8+ T細胞。那么，SGLT2抑制劑是如何調(diào)控CD8+ T細胞活性的？研究發(fā)現(xiàn)，其機制與3-羥基丁酸脫氫酶1（BDH1）——一種對于酮體生成很關(guān)鍵的酶有關(guān)。SGLT2抑制劑通過上調(diào)BDH1的表達，增強CD8+ T細胞的酮體生成，抑制干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）的表達，調(diào)控CD8+ T細胞的活化與功能，最終減輕了MASH疾病進展。為了進一步確認BDH1在CD8+ T細胞調(diào)控MASH中的關(guān)鍵作用，研究團隊構(gòu)建了T細胞特異性敲除BDH1的小鼠模型。結(jié)果，在缺失了BDH1的情況下，SGLT2抑制劑無法改善這些小鼠的肝臟損傷和炎癥，說明在SGLT2抑制劑對CD8+ T細胞功能的調(diào)控中，BDH1起到了重要作用。這一結(jié)果也提示了靶向酮體代謝在MASH治療中的潛在應用價值。作者還證實，SGLT2抑制劑能顯著減少罹患MASH患者的肝臟CD8+ T細胞浸潤，從而發(fā)揮改善肝臟炎癥和纖維化的作用。綜上，本研究揭示了SGLT2抑制劑通過靶向CD8+ T細胞內(nèi)的酮體代謝以改善MASH的病理生理學機制，為MASH的治療策略提供了新的見解。▲研究機制圖（圖片來源：參考資料[1]）[1] Liu W, You D et al., SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8+ T cell activation. Cell Metab. 2024 Aug 29:S1550-4131(24)00332-2. doi: 10.1016/j.cmet.2024.08.005

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網(wǎng)址: 治療MASH新策略！Cell Metabolism揭示降糖藥改善代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview626004.html