隨著生活方式的變化，肥胖和相關(guān)代謝性疾病已經(jīng)成為全球性的公共健康問題。這些疾病的發(fā)展與不健康的飲食習(xí)慣、缺乏運(yùn)動(dòng)、遺傳易感性以及慢性應(yīng)激狀態(tài)等因素有關(guān)。這其中，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肝臟脂肪變性和肥胖的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，它會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)積累和細(xì)胞損傷。因此，深入了解氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝功能障礙的分子機(jī)制至關(guān)重要。此外，脂滴（LDs）是細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存中性脂質(zhì)的主要細(xì)胞器，不僅在脂質(zhì)儲(chǔ)存和動(dòng)員中發(fā)揮作用，而且是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分。先前研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累是由脂滴（LDs）穩(wěn)態(tài)介導(dǎo)的，脂滴將脆弱的不飽和甘油三酯（UFA-TG）隔離到LD中以防止進(jìn)一步過氧化，以維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)氧化應(yīng)激結(jié)束時(shí)，它就會(huì)消退。然而，氧化應(yīng)激下UFA-TG的細(xì)胞分選機(jī)制尚不清楚。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方皓舒課題組聯(lián)合中國(guó)科大附一院(安徽省立醫(yī)院）內(nèi)分泌科糖尿病研究室鄭茂、葉山東課題組在國(guó)際權(quán)威期刊Nature communications（IF=16.6）上發(fā)表題為“Lipopolysaccharide binding protein resists hepatic oxidative stress by regulating lipid droplet homeostasis”的最新研究成果。研究指出脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）作為驅(qū)動(dòng)氧化應(yīng)激下脂肪肝脂滴穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，分選UFA-TG進(jìn)入脂滴，誘導(dǎo)脂滴增大的同時(shí)也發(fā)揮了抗氧化作用。同時(shí)也揭示了壓力誘導(dǎo)脂肪肝的機(jī)制。為開發(fā)基于氧化還原的療法提供了重要參考信息。景杰生物為該研究提供了基于質(zhì)譜的4D蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)支持及PTM-5630、PTM-5056抗體。

為了研究氧化應(yīng)激下脂滴的組成和調(diào)控變化，研究人員首先通過對(duì)禁食24h的小鼠肝組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，并提取肝臟脂滴進(jìn)行蛋白組學(xué)檢測(cè)，通過多組學(xué)聯(lián)合分析后找到了七種表達(dá)水平顯著改變的蛋白質(zhì)，其中作為細(xì)胞外脂多糖（LPS）配體的急性期蛋白質(zhì)LBP的表達(dá)水平顯著升高，且定位于脂滴。進(jìn)一步在細(xì)胞中使用不同的脂質(zhì)及氧化劑驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)LBP的表達(dá)水平受到氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)，且具有脂滴定位的表型（圖1）。

圖1 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)LBP表達(dá)上調(diào)并定位于脂滴

為進(jìn)一步研究LBP對(duì)脂滴的作用，研究者構(gòu)建了肝臟特異性LBPKI/KI（Alb-LBP-3flag）鼠，發(fā)現(xiàn)具有明顯的脂肪肝表型。通過對(duì)肝臟進(jìn)行脂質(zhì)組檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平顯著升高，磷脂水平顯著降低。進(jìn)一步研究表明LBPKI/KI鼠肝臟脂質(zhì)積累以長(zhǎng)鏈不飽和甘油三酯為主，LBP可以結(jié)合長(zhǎng)鏈不飽和甘油三酯，且短鏈飽和脂肪酸水平降低。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)LBP更傾向于結(jié)合氧化的不飽和甘油三酯，并促進(jìn)了飽和脂肪酸的分解（圖2）。

圖2 LBP結(jié)合不飽和脂質(zhì)并促進(jìn)肝臟脂肪積累

研究人員通過分析高脂喂養(yǎng)16周的WT/LBPKI/KI鼠肝組織的轉(zhuǎn)錄組與蛋白組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，LBP中表達(dá)上調(diào)的基因主要與甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)和抗氧化活性相關(guān)，而表達(dá)下調(diào)的基因主要與脂肪分解有關(guān)。之后實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)LBP具有抗氧化作用（圖3）。結(jié)合上文介紹，LBP通過結(jié)合氧化脂質(zhì)積累于脂滴，防止其進(jìn)一步氧化分解，保護(hù)肝臟免受氧化損傷。

圖3 LBP減輕肝臟氧化應(yīng)激

精神壓力是誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的重要因素之一。研究者通過4周的晝夜節(jié)律顛倒實(shí)驗(yàn)以及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)血清和肝臟LBP水平顯著升高，血脂和肝臟甘油三酯水平顯著升高。飲食水平?jīng)]有顯著差異的情況下，小鼠體重顯著顯著升高（圖4）。這些證據(jù)表明LBP可能介導(dǎo)了壓力誘導(dǎo)氧化應(yīng)激下的肝臟脂質(zhì)積累與肥胖癥。

圖4 慢性應(yīng)激誘導(dǎo)LBP水平升高并造成脂肪肝與肥胖癥

研究人員進(jìn)一步研究了WT/LBP-/-/LBPKI/KI鼠的代謝水平差異。結(jié)果表明高LBP水平誘導(dǎo)小鼠肥胖，空腹血糖和血胰島素水平顯著升高，小鼠出現(xiàn)顯著的胰島素抵抗和葡萄糖耐受表型。而抗氧化劑NAC處理顯著降低了小鼠的體重、體脂率及血脂水平（圖5）。

圖5 LBP誘導(dǎo)胰島素抵抗與肥胖且抗氧化劑可以逆轉(zhuǎn)LBP介導(dǎo)的肥胖

綜上，本研究運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，鑒定并發(fā)現(xiàn)LBP的表達(dá)水平受到氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)，首次揭示了LBP在細(xì)胞內(nèi)的新功能，并闡明了氧化應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞通過分選UFA-TG進(jìn)入脂滴降低脂毒性的分子機(jī)制。本研究為理解細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激提供了新見解，為對(duì)緩解氧化應(yīng)激引起的代謝功能障礙及基于氧化還原平衡調(diào)控的新治療策略開發(fā)提供了新思路，也為代謝性疾病的預(yù)防和治療提供了新方向。

值得一提的是，除了本研究用到的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)之外，翻譯后修飾組學(xué)也已被廣大科研工作者認(rèn)可，并出現(xiàn)在代謝性疾病的研究中，如：丙二?；揎椊M學(xué)揭示了生酮飲食改善脂肪肝背后的新機(jī)制（點(diǎn)擊鏈接閱讀：Cell Rep | 中山大學(xué)徐芬組報(bào)道丙二酰化參與脂肪肝改善的新機(jī)制）；中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)翁建平組發(fā)表了蛋白質(zhì)翻譯后修飾與代謝性疾病發(fā)生重磅綜述（點(diǎn)擊鏈接閱讀：STTT | 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)翁建平組綜述蛋白質(zhì)翻譯后修飾與代謝性疾病發(fā)生）；生酮飲食可以通過促進(jìn)組蛋白H3多位點(diǎn)賴氨酸發(fā)生3-羥基丁?；?/strong>進(jìn)而發(fā)揮其代謝作用（點(diǎn)擊鏈接閱讀：Mol Metab | 生酮飲食中3-羥基丁?；揎梾⑴c調(diào)控肥胖治療）。上述案例可以看出，翻譯后修飾的研究在包括代謝性疾病在內(nèi)多種疾病機(jī)制研究中發(fā)揮著不可替代的作用，也必將成為未來的研究趨勢(shì)。

中科大附一院內(nèi)分泌科糖尿病研究室博士研究生張啟倫、安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生沈徐婷、碩士研究生袁欣為本文的共同第一作者；中科大附一院內(nèi)分泌科糖尿病研究室葉山東教授、鄭茂主任，安徽醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方皓舒教授為本文的共同通訊作者。來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、國(guó)家蛋白質(zhì)中心的多位專家教授也為該項(xiàng)目研究做出了重要貢獻(xiàn)。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、安徽省地方科技發(fā)展專項(xiàng)基金、科大新醫(yī)學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)支持。

文中所用景杰抗體產(chǎn)品列表如下：

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