惡性細(xì)胞的代謝重編程是癌癥的標(biāo)志，它依賴于增強(qiáng)的糖酵解代謝來支持其生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，脂肪代謝對腫瘤生長的影響以及靶向脂肪代謝的藥物開發(fā)在很大程度上仍未得到探索。

2023年11月22日，卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海、浙江省人民醫(yī)院葛明華、黃萍及復(fù)旦大學(xué)楊云龍共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“Mirabegron displays anticancer effects by globally browning adipose tissues”的研究論文，該研究展示了一種藥物治療范式，通過使脂肪組織棕色化來有效治療各種類型的癌癥。

米拉貝?。╩irabegron）是臨床上用于治療膀胱過度活動癥的藥物，在多種動物癌癥模型中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌作用，通過脂肪組織棕色化發(fā)揮抗癌作用。解耦聯(lián)蛋白1(脂肪組織中的關(guān)鍵產(chǎn)熱蛋白)的基因缺失會減弱抗癌作用。同樣，棕色脂肪組織負(fù)責(zé)非寒戰(zhàn)性產(chǎn)熱，而去除棕色脂肪組織會減弱米拉貝隆的抗癌活性。這些研究結(jié)果表明，米拉貝隆代表了一種具有獨(dú)特機(jī)制的抗癌藥物，可有效治療多種癌癥。

癌癥作為一種代謝性疾病，顯示出重新編程的代謝途徑，以產(chǎn)生足夠的營養(yǎng)物質(zhì)、能量分子、代謝物和生長信號，以支持不斷的生長和入侵。癌細(xì)胞優(yōu)選使用糖酵解而不是氧化磷酸化，通過高葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生來產(chǎn)生能量。有氧糖酵解也稱為Warburg效應(yīng)，表示幾乎所有癌細(xì)胞都利用增殖代謝。因此，通過開發(fā)藥物抑制劑來靶向有氧糖酵解為癌癥治療提供了一種有吸引力的方法。許多臨床前和早期臨床研究已經(jīng)證明了抗糖酵解藥物的有效性。脂肪組織是人體中最大的組織成分之一，通過以脂滴形式儲存過多的能量或通過脂肪分解消耗能量來維持能量平衡。成人白色脂肪組織（WAT）儲存過多的能量，并根據(jù)代謝狀態(tài)進(jìn)行無情的膨脹和收縮，而棕色脂肪組織（BAT）主要通過產(chǎn)熱代謝消耗能量。在寒冷暴露、特定藥物治療、特殊飲食和病理條件下，WAT經(jīng)歷表型和代謝重編程，成為棕色樣組織，即棕色化WAT。棕色化WAT中的脂肪細(xì)胞含有減少的脂滴、增加的線粒體含量和較小的脂肪細(xì)胞，這些類似于代謝活躍的BAT脂肪細(xì)胞。越來越多的研究證據(jù)表明，激活BAT和棕色化WAT是一種有效的能量消耗方式，有利于改善代謝紊亂。BAT和WAT棕色化涉及交感神經(jīng)β3腎上腺素能受體(β3-AR)的激活?；罨暮肿冎炯?xì)胞，尤其是BAT中的脂肪細(xì)胞，顯示出高糖攝入、大量褐變標(biāo)志物的表達(dá)和線粒體內(nèi)容物。特別是，解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）是一種位于線粒體內(nèi)膜的線粒體載體蛋白，也是非顫抖產(chǎn)熱（NST）的關(guān)鍵蛋白，在活化的BAT和褐變WAT的脂肪細(xì)胞中高表達(dá)。盡管褐變脂肪組織中葡萄糖攝取顯著增加，但葡萄糖參與產(chǎn)熱需要進(jìn)一步研究。除了驅(qū)動產(chǎn)熱作用外，冷暴露是通過BAT激活和能量消耗抑制實體瘤生長的有效方法，這為癌癥治療提供了一個獨(dú)特的概念。盡管各種研究表明，冷誘導(dǎo)的產(chǎn)熱對葡萄糖穩(wěn)態(tài)有顯著影響，但大多數(shù)動物研究是在4 °C的寒冷暴露下進(jìn)行的，這種情況在臨床環(huán)境中無法長時間維持。在人類中，似乎有許多因素會影響寒冷誘發(fā)的NST，因此很難確定適合冷療的溫度。這促使研究了除感冒外其他臨床相關(guān)BAT激活方法的抗癌功效。目前，還沒有關(guān)于BAT活化藥物抗癌活性的報道。此外，這些藥物是否具有與冷暴露相同的機(jī)制和作用，也沒有探索。米拉貝?。╩irabegron）是第一種被批準(zhǔn)用于治療人類膀胱過度活動癥的臨床β-3激動劑。通過正電子發(fā)射斷層掃描-計算機(jī)斷層掃描(PET-CT)增強(qiáng)對18F-FDG的攝取，米拉貝隆長期治療可顯著增加人體棕色脂肪組織。在不改變體重和身體成分的情況下，米拉貝隆治療組的靜息能量消耗(REE)高于對照組。重要的是，長期米拉貝隆治療可增加胰島素敏感性和葡萄糖利用。這些人體研究支持通過β3-AR激活BAT治療代謝性疾病的觀點。

高糖喂養(yǎng)消除了mirabegron誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用（圖源自Nature Communications ）該研究提出了一種獨(dú)特的抗癌治療概念，即通過藥物誘導(dǎo)脂肪組織棕色化。在幾種小鼠癌癥模型中，研究提供了令人信服的證據(jù)，證明米拉貝隆對各種癌癥顯示出廣泛而有效的抗癌作用。米拉貝隆的抗癌作用完全依賴于脂肪組織的棕色化。小鼠Ucp1基因缺失或手術(shù)去除脂肪庫均可消除腫瘤抑制作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究定義了一種通過促進(jìn)脂肪組織棕色化的抗癌藥物范式。綜上所述，這項研究提出了通過改變癌癥宿主整體代謝的藥物來治療癌癥的獨(dú)特概念。這種治療模式采用棕色化脂肪的NST機(jī)制，而不直接靶向腫瘤。

參考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43350-8

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網(wǎng)址: 發(fā)現(xiàn)米拉貝隆通過使脂肪組織整體棕色化表現(xiàn)出抗癌作用 http://www.u1s5d6.cn/newsview177643.html