2024 年 6 月 21～24 日，第 84 屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)（ADA 2024）在美國(guó)奧蘭多隆重召開，群賢匯聚，來(lái)自全球各地的學(xué)者對(duì)糖尿病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)進(jìn)行火熱探討。來(lái)自洛克菲勒大學(xué)分子代謝實(shí)驗(yàn)室的 Paul Cohen 博士以「真的有好脂肪嗎？」為主題進(jìn)行了精彩報(bào)告，丁香園摘其精要，以饗讀者。

一、棕色脂肪之謎

既往研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與糖尿病、心血管疾病和癌癥等疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。

全世界受其影響的人數(shù)不勝數(shù)，但目前，研究人員對(duì)其潛在機(jī)制的理解仍然相當(dāng)有限，Paul Cohen 博士研究團(tuán)隊(duì)期望解決這一核心問題，肥胖究竟是如何導(dǎo)致這些共病的？脂肪是問題的根源還是可能成為解決問題的抓手？

白色脂肪是最常見的脂肪類型，在機(jī)體攝入能量過(guò)多時(shí)膨脹，將其用脂滴的形式儲(chǔ)存，可使機(jī)體肥胖。而哺乳動(dòng)物還擁有另一種脂肪，稱為棕色脂肪，他們不僅僅是棕色的，同時(shí)含有大量線粒體，可以將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為熱能。

長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家們一直認(rèn)為，棕色脂肪只與小型哺乳動(dòng)物和新生兒有關(guān)，用以抵御威脅生命的體溫過(guò)低，隨機(jī)體生長(zhǎng)逐漸退化，成年后，棕色脂肪與人再無(wú)關(guān)聯(lián)。

但是，2009 年的一系列里程碑式的研究推翻了這一觀點(diǎn)，這些研究表明，成年人也擁有棕色脂肪，不僅可以通過(guò)冷暴露進(jìn)行激活，而且還能通過(guò) PET/CT 觀測(cè)，主要存在于頸部、肩膀和胸部等部位。

隨后大量相關(guān)研究涌現(xiàn)，Paul Cohen 博士總結(jié)道，過(guò)去 10～15 年的相關(guān)研究主要有 2 種類型，一類是回顧性研究，通常納入幾百人，通過(guò)一些系列掃描儀器將棕色脂肪和不同參數(shù)聯(lián)系起來(lái)，另一類是小型前瞻性研究，受試者接受寒冷刺激或其他刺激，以評(píng)估棕色脂肪的活動(dòng)，了解某些參數(shù)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究表明棕色脂肪能夠提高胰島素敏感性，并降低血糖。

盡管如此，棕色脂肪在人體中的確切作用及重要性仍然存在爭(zhēng)議，Paul Cohen 博士團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)研究方向——棕色脂肪能夠預(yù)防人類肥胖相關(guān)的并發(fā)癥嗎？

二、10年收集超 5 萬(wàn)名患者 13 萬(wàn)次掃描結(jié)果，只為探索棕色脂肪對(duì)人體的影響

有了目標(biāo)，Paul Cohen 博士團(tuán)隊(duì)潛心研究 10 年，回顧性地收集了 52,487 名患者的 134,529 例 18F-FDG PET/CT 掃描，根據(jù)是否存在棕色脂肪及其狀態(tài)進(jìn)行分類，結(jié)合患者既往健康記錄和診斷信息綜合分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪的確與代謝性疾病和心血管疾病相關(guān)（圖 1），擁有棕色脂肪的人群較沒有棕色脂肪的人群，2 型糖尿病（4.6% vs 9.5%，P < 0.0001）、血脂異常（18.9% vs 22.2%，P < 0.0001）患病率顯著降低；在心血管相關(guān)疾病方面也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，房顫（2.8% vs 3.6%，P = 0.0050）、冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）（3.1% vs 4.9%，P < 0.0001）、心血管疾?。–VD）（2.1% vs 2.8%，P = 0.0088）、充血性心力衰竭（CHF）（1.0% vs 2.0%，P < 0.0001）和高血壓（26.7% vs 30.7%，P < 0.0001）。

圖1 棕色脂肪與代謝性疾病和心血管疾病相關(guān)

值得注意的是，這些影響與肥胖無(wú)關(guān)，因此，Paul Cohen 博士得到了一個(gè)肯定的答案——棕色脂肪可以預(yù)防肥胖相關(guān)并發(fā)癥。

科學(xué)的探索是永無(wú)止境的，隨后，Paul Cohen 博士產(chǎn)生了新的想法：

1.棕色脂肪與更健康的白色脂肪分布有關(guān)嗎？

2.棕色脂肪的廣泛作用是由內(nèi)分泌因子的分泌介導(dǎo)的嗎？

3.棕色脂肪的調(diào)控機(jī)制是怎樣的？數(shù)量和活性是否存在遺傳因素？

三、進(jìn)一步研究，情況如何？

大家都知道，脂肪儲(chǔ)存部位比 BMI 數(shù)值本身更為重要，脂肪儲(chǔ)存在內(nèi)臟器官、腰部的人比儲(chǔ)存在皮下、臀部的人更容易罹患 2 型糖尿病、心血管疾病，死亡風(fēng)險(xiǎn)同樣更高。

因此，Paul Cohen 博士回過(guò)頭去查看此前的研究隊(duì)列資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如他所料，棕色脂肪與更健康的白色脂肪分布有關(guān)，即棕色脂肪與較少的內(nèi)臟脂肪組織和較高的皮下脂肪組織有關(guān)，從而減少了中心性肥胖。

但該項(xiàng)研究并未能解釋所有問題，Paul Cohen 博士認(rèn)為，內(nèi)分泌方面肯定有更多因素參與了調(diào)控。目前研究仍然正在進(jìn)行。一方面，Paul Cohen 博士使用可以選擇細(xì)胞類型標(biāo)記蛋白質(zhì)的技術(shù)，隨后刺激小鼠，再在血液中尋找可能來(lái)自棕色脂肪或特定生理環(huán)境的蛋白質(zhì)。另一方面，在人體進(jìn)行急性低溫暴露的研究，隨后進(jìn)行深度血漿分析，以尋找棕色脂肪的代謝途徑。

此外，Paul Cohen 博士的一項(xiàng)研究支持了棕色脂肪受基因調(diào)控的觀點(diǎn)，在兩個(gè)年齡和其他參數(shù)相近的人類中，一方比另一方擁有更多棕色脂肪。同時(shí)，Paul Cohen 博士團(tuán)隊(duì)在研究棕色脂肪含量異常高的人群以及極度瘦弱/極度肥胖人群，觀察他們的遺傳信息中是否有特殊的變異。如果尋找到相應(yīng)突變，Paul Cohen 博士計(jì)劃先行在細(xì)胞中測(cè)試，隨后進(jìn)行動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，期望能夠通過(guò)棕色脂肪途徑發(fā)現(xiàn)預(yù)防肥胖相關(guān)疾病的新的治療靶點(diǎn)。

毫無(wú)疑問，目前的研究均支持棕色脂肪是一類「好脂肪」，而 Paul Cohen 博士團(tuán)隊(duì)在棕色脂肪的研究之路上也越走越遠(yuǎn)，期待他們?cè)谖磥?lái)能夠?yàn)槲覀儙?lái)更多嶄新的發(fā)現(xiàn)。

丁香園內(nèi)分泌時(shí)間邀請(qǐng)到上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授、李娜博士，對(duì)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

點(diǎn)評(píng)專家

點(diǎn)評(píng)內(nèi)容

肥胖是導(dǎo)致代謝和心血管疾病的主要因素。肥胖與脂肪之間關(guān)系密切，人體中最常見的脂肪類型是白色脂肪，在體內(nèi)分布廣泛，主要參與儲(chǔ)存能量、維持體溫和能量代謝。此外，人體中還存在能夠產(chǎn)熱的棕色和米色脂肪。

成人中存在棕色脂肪是在 2009 年發(fā)現(xiàn)的。在此之前，科學(xué)家們普遍認(rèn)為棕色脂肪主要存在于嬰幼兒和小型哺乳動(dòng)物體內(nèi)。然而，隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的進(jìn)步，特別是 PET/CT 的應(yīng)用，科學(xué)家們得以在成人中檢測(cè)到棕色脂肪的存在。

在小鼠模型中，棕色脂肪組織能顯著改善葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，一些小樣本的人群研究也表明棕色脂肪組織能夠提高胰島素敏感性，并降低血糖，但其對(duì)人類代謝和心血管疾病的影響程度尚不清楚。

Paul Cohen 博士團(tuán)隊(duì)通過(guò)回顧性地對(duì)來(lái)自 52,487 名患者的 134,529 例 18F-FDG PET/CT 掃描進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)與無(wú)棕色脂肪組織的患者相比，含有棕色脂肪組織的患者中2型糖尿病和血脂異常的患病率均顯著較低，含有棕色脂肪組織的患者中包括房顫、冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、心血管疾?。–VD）、充血性心力衰竭（CHF）和高血壓在內(nèi)的心血管疾病的患病率也相對(duì)更低，而且這些影響與肥胖無(wú)關(guān)。這是迄今為止涉及人類棕色脂肪與健康關(guān)系的最大規(guī)模研究。

但棕色脂肪的廣泛作用及調(diào)控機(jī)制如何，仍有待進(jìn)一步的研究，期待未來(lái)在棕色脂肪方面有更多的突破，為治療肥胖帶來(lái)新的靶點(diǎn)及藥物。

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

策劃 | 曾瑤

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