脂肪組織分為三種類型，其中白色脂肪負責儲存能量，棕色和米色脂肪可以將營養(yǎng)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的能量以熱能的形式釋放，用于維持體溫。誘導棕色脂肪和米色脂肪的激活，可以增加機體能量消耗，是抵抗肥胖的有效策略。

在寒冷條件下，機體激活脂肪組織的脂肪分解 （脂解） 過程，分解甘油三酯產(chǎn)生甘油和游離脂肪酸，為整個適應性產(chǎn)熱過程提供能量代謝的底物。一些游離脂肪酸還能作為配體，激活PPARα等核受體的功能，進而促進產(chǎn)熱相關(guān)基因、脂肪酸氧化基因的表達，激活米色脂肪和棕色脂肪功能。ATGL （由Pnpla2編碼） 是催化甘油三酯分解第一步反應的限速酶。脂肪組織特異性敲除ATGL的小鼠更容易發(fā)生肥胖，寒冷耐受能力嚴重受損，同時伴隨棕色脂肪的白色樣改變。

HSL （由Lipe編碼） 負責催化甘油三酯分解的第二步反應。增加小鼠脂肪組織HSL的活性抑制了高脂飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗以及肝臟脂肪變性。這說明脂肪組織脂解在調(diào)控機體適應性產(chǎn)熱、能量代謝及影響肥胖發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)錄因子PPARγ可以促進ATGL和HSL的表達從而促進脂解，然而其具體調(diào)控機制尚未完全闡明。

2022年10月17日，復旦大學 湯其群 團隊和上海體育學院 郭亮 團隊在 Nature Metabolism 期刊合作發(fā)表了題為： Cdo1 promotes PPARγ-mediated adipose tissue lipolysis in male mice 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)， 脂肪組織Cdo1受到寒冷誘導上調(diào)，能夠通過PPARγ/Med24/lipolysis信號通路，轉(zhuǎn)錄激活脂解基因ATGL和HSL的表達，從而增加小鼠脂肪組織脂解、寒冷耐受能力和能量消耗，進一步抵抗小鼠肥胖及代謝紊亂。

研究團隊為了深入研究米色/棕色脂肪激活的分子機制，分離了4℃冷暴露24小時和室溫飼養(yǎng)小鼠的皮下脂肪組織以及分化成熟的棕色脂肪細胞 （分化第6天） 和前棕色脂肪細胞 （-2天） ，進行RNA-seq檢測。從中篩選鑒定出候選效應分子半胱氨酸雙加氧酶1 （Cysteine Dioxygenase 1，Cdo1） 。

與室溫組小鼠/前棕色脂肪細胞組相比，小鼠冷暴露24小時皮下脂肪組織/成熟棕色脂肪細胞中Cdo1表達顯著增加。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，Cdo1主要在脂肪組織的成熟脂肪細胞中表達；饑餓同樣能夠促進脂肪組織Cdo1表達的上調(diào)；高脂肪飲食 （HFD） 誘導小鼠肥胖后則導致脂肪組織Cdo1表達的下降。

前人研究表明，Cdo1在小鼠脂肪組織、肝臟等器官存在較高水平的表達。Cdo1的全身性敲除小鼠出生后出現(xiàn)一定比例的死亡，存活下來的小鼠會表現(xiàn)為發(fā)育不良、骨骼彎曲、生長遲緩，這說明Cdo1對于機體的生長發(fā)育及正常生命活動十分重要。在3T3-L1脂肪細胞中，轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBPα可以結(jié)合到Cdo1啟動子上。這一研究提示Cdo1在脂肪組織中可能發(fā)揮著重要的功能。

Cdo1是生物體自身合成?；撬岬年P(guān)鍵酶。研究團隊前期采用藥理學手段，腹腔注射Cdo1代謝終末產(chǎn)物牛磺酸，發(fā)現(xiàn)牛磺酸可以促進小鼠脂肪組織棕色化進而抵抗肥胖，該研究工作于2019年發(fā)表在  Journal of Biological Chemistry  雜志。然而在生理條件下，Cdo1在脂肪組織發(fā)揮的具體作用及其分子機制有待深入研究。

在這項研究中，研究人員采用雄性的脂肪組織特異性敲除 Cdo1小鼠 （Cdo1AKO） 以及脂肪組織特異性Cdo1轉(zhuǎn)基因 （Cdo1TG） 小鼠，對上述問題進行了深入的研究。

Cdo1催化的氨基酸代謝路徑

研究人員發(fā)現(xiàn)，Cdo1 AKO 小鼠能量消耗降低，對寒冷刺激不耐受，脂肪組織脂解能力顯著降低，棕色脂肪組織游離脂肪酸含量下降，更容易發(fā)生高脂飼料誘導的肥胖及肥胖相關(guān)的代謝紊亂 （胰島素抵抗、血脂異常、脂肪肝等） 。RNA-seq顯示，Cdo1 AKO 小鼠皮下脂肪組織脂解信號通路相關(guān)基因下調(diào)最為明顯。然而Cdo1 AKO 小鼠脂肪組織?；撬釠]有明顯變化，這可能是由于機體代償性從血液循環(huán)中攝取更多的?；撬崴?。

研究團隊發(fā)現(xiàn)Cdo1在成熟脂肪細胞核存在定位，并且Forskolin、CL316,243介導的腎上素能信號通路能夠促進Cdo1的核定位。進一步研究發(fā)現(xiàn)Cdo1能夠通過和PPARγ及Med24相互作用，促進Med24招募到脂解基因ATGL和HSL的啟動子上，從而轉(zhuǎn)錄激活上述脂解基因的表達。Med24是Mediator Complex核心亞基之一。Mediator Complex可以促進轉(zhuǎn)錄前起始復合物 （Preinitiation complex，PIC） 的形成進而促進基因的轉(zhuǎn)錄。

有趣的是，Cdo1酶活性缺失的突變體 （Y157F） 能夠和野生型Cdo1一樣促進Med24招募到脂解基因的啟動子上并轉(zhuǎn)錄激活脂解基因。因此Cdo1調(diào)控脂解基因表達的功能可能不依賴于其氨基酸代謝酶的活性。此外， Cdo1 TG 促進雄性小鼠脂肪組織脂解，增加能量消耗及寒冷耐受能力，并抵抗高脂飼料誘導的肥胖及胰島素抵抗等相關(guān)代謝紊亂。

該研究揭示了脂肪組織Cdo1在適應性產(chǎn)熱及維持能量代謝穩(wěn)態(tài)中的重要作用，發(fā)現(xiàn)了Cdo1/PPARγ/Med24/Lipolysis的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)新路徑，闡明了氨基酸代謝酶Cdo1調(diào)控脂肪代謝的新功能和新機制，為預防和治療肥胖提供了新的思路和潛在干預靶點。

Cdo1調(diào)控脂解的模式圖（圖片已獲BioRender授權(quán)）

復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院2019級博士研究生郭盈盈為論文第一作者。復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院湯其群教授和上海體育學院運動健康學院郭亮教授為共同通訊作者。

論文鏈接 ：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00644-3

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網(wǎng)址: 湯其群/郭亮團隊發(fā)現(xiàn)促進脂肪燃燒的酶Cdo1，并解析其作用機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview133221.html