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Science Advances：研究團(tuán)隊(duì)揭示健康脂肪細(xì)胞抗癌機(jī)制

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月01日 05:26

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作者：Aria

導(dǎo)讀：乳腺癌患者從非浸潤(rùn)性導(dǎo)管原位癌發(fā)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的預(yù)后會(huì)大大降低，并且是轉(zhuǎn)移性疾病的前兆。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 2（IGFBP2）是一種由健康乳腺脂肪細(xì)胞分泌的強(qiáng)效脂肪分泌因子，可作為阻止浸潤(rùn)性進(jìn)展的屏障。鑒于健康乳房中有大量脂肪細(xì)胞，這項(xiàng)研究揭示了脂肪細(xì)胞在抑制癌癥進(jìn)展中的重要作用，并可能有助于闡明乳腺密度增加與預(yù)后較差之間的聯(lián)系。

7月12日，來(lái)自圖爾庫(kù)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》上發(fā)表了名為“IGFBP2 secretion by mammary adipocytes limits breast cancer invasion”的研究文章，研究發(fā)現(xiàn)了乳腺脂肪細(xì)胞為癌癥侵襲性進(jìn)展提供屏障的機(jī)制，并通過(guò)基于抗體的治療干預(yù)，提出了將這一機(jī)制重新引入臨床的可能途徑。

https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840

研究背景

隨著全球乳腺癌發(fā)病率的持續(xù)上升，轉(zhuǎn)移性疾病仍是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的過(guò)程，從原發(fā)部位的非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)變?yōu)榻?rùn)性表型開(kāi)始。對(duì)這一轉(zhuǎn)變誘因的廣泛研究揭示了癌細(xì)胞內(nèi)在和外在的驅(qū)動(dòng)因素，細(xì)胞外環(huán)境和腫瘤之間的相互信號(hào)傳遞導(dǎo)致基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞同時(shí)向侵襲性疾病狀態(tài)發(fā)展。健康的乳腺基質(zhì)具有稀疏的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），并以大量脂肪細(xì)胞為主。相反，乳腺癌微環(huán)境的特點(diǎn)是腫瘤附近的脂肪細(xì)胞高度脫落、數(shù)量和大小減少。研究表明，在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中，乳腺 ECM 的組成和結(jié)構(gòu)的變化支持侵襲性進(jìn)展，而這種 ECM 的喪失會(huì)導(dǎo)致疾病恢復(fù)到侵襲性較低的狀態(tài)。雖然 ECM 的重要性顯而易見(jiàn)，但迄今為止，乳腺密度增加與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高之間的既定聯(lián)系尚未涉及脂肪細(xì)胞在遏制疾病方面的作用。脂肪組織是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，脂肪分泌因子的分泌在組織平衡中起著關(guān)鍵作用。值得注意的是，人們對(duì)腫瘤是通過(guò)何種過(guò)程壓倒旨在遏制腫瘤的平衡機(jī)制仍缺乏深入探討。

研究過(guò)程

我們?cè)谘芯恐凶C明，健康的乳腺脂肪細(xì)胞能夠通過(guò)分泌一種新型抗侵襲性脂肪分泌因子 IGFBP2 來(lái)抑制乳腺癌的侵襲。我們的實(shí)驗(yàn)證明，健康人的乳腺中含有大量表達(dá) IGFBP2 的脂肪細(xì)胞，正常組織脂肪細(xì)胞分泌的 IGFBP2 能有效阻止乳腺癌的侵襲。我們的研究描述了一種抗侵襲機(jī)制，在這種機(jī)制中，IGFBP2 作為 IGF-II 的基質(zhì)螯合劑，破壞了癌細(xì)胞自分泌的促侵襲 IGF-II 信號(hào)。IGFBP2 的作用可以用 IGF-II 中和抗體有效模擬，這意味著我們的發(fā)現(xiàn)具有直接的臨床和治療意義。

人類(lèi)乳腺的組織構(gòu)成非常獨(dú)特，腺體結(jié)構(gòu)被豐富的脂肪細(xì)胞包圍，組織剛性較低。相反，脫鈣化（ECM 沉積增加）和隨后腫瘤微環(huán)境的僵化在乳腺癌侵襲中起著關(guān)鍵作用。我們對(duì)乳腺脂肪細(xì)胞限制癌癥活性的發(fā)現(xiàn)是獨(dú)創(chuàng)性的，重點(diǎn)關(guān)注了乳腺癌基質(zhì)中未被充分研究的一個(gè)方面。以前對(duì)脂肪細(xì)胞在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中的作用的研究主要集中在脂肪細(xì)胞在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中的損失，以及通過(guò)癌細(xì)胞中的機(jī)械化學(xué)信號(hào)增加組織剛性有助于乳腺癌侵襲的概念。此外，最近的研究還探討了腫瘤進(jìn)展過(guò)程中乳腺脂肪組織的變化，發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞表達(dá)的脂肪生成相關(guān)基因減少，分泌更多的炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，同時(shí)與乳腺癌進(jìn)展相關(guān)的脫膜反應(yīng)進(jìn)一步加劇。與此相反，我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞與患者基質(zhì)細(xì)胞分化的脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)能顯著抑制侵襲。這些截然相反的結(jié)果可能是由于細(xì)胞的來(lái)源/狀態(tài)不同造成的。此外，最近對(duì)基質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性的探索研究也促使人們以類(lèi)似的方式對(duì)脂肪組織進(jìn)行評(píng)估，并發(fā)現(xiàn)脂肪組織的多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)棕色、白色和米色的一般分類(lèi)。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了通過(guò)恢復(fù)乳腺癌微環(huán)境中的 IGFBP2 所能產(chǎn)生的重大影響，以及脂肪細(xì)胞在乳腺癌進(jìn)展中所扮演角色的另一種視角。

IGFBP2是在抗侵襲因子篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的，該篩選方法是將外源重組蛋白應(yīng)用于侵襲的MM231乳腺癌細(xì)胞。IGFBP2 與代謝性疾病有關(guān)。高血清 IGFBP2 與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，對(duì)胰島素抵抗和肥胖起保護(hù)作用。糖尿病和肥胖與乳腺癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加以及脂肪組織功能障礙有關(guān)。在這里，我們發(fā)現(xiàn) IGFBP2 能夠結(jié)合并封存 IGF-II，從而阻止乳腺癌細(xì)胞的自分泌信號(hào)，限制其向浸潤(rùn)性疾病發(fā)展。然而，IGFBP2 在功能失調(diào)的乳腺脂肪細(xì)胞中的作用以及與癌癥的聯(lián)系尚不清楚，因?yàn)樗扰c腫瘤進(jìn)展有關(guān)，也與腫瘤抑制有關(guān)。然而，許多研究只考慮了癌細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi) IGFBP2 池，它在其中似乎起著原發(fā)腫瘤的作用。與此相反，有報(bào)道稱(chēng)外源性應(yīng)用 IGFBP2 可抑制體外和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，這與抑制 IGF-II 可抑制乳腺癌異種移植物生長(zhǎng)是一致的。我們未能觀(guān)察到任何 IGFBP2（- ）或抗 IGF-II（- ）介導(dǎo)的對(duì)細(xì)胞增殖的影響，在我們的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭兄粰z測(cè)到強(qiáng)大的抗侵襲特性。盡管如此，這些研究和我們的工作表明了分泌型細(xì)胞外 IGFBP2 的抗癌作用，并強(qiáng)調(diào)了在研究 IGFBPs 時(shí)區(qū)分細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外池的重要性。

研究結(jié)論

雖然健康脂肪組織功能的破壞會(huì)支持乳腺癌的發(fā)展，并使其局部侵襲到增生的組織中，但恢復(fù)或復(fù)原這些脂肪組織的方法有助于在侵襲性疾病發(fā)生之前抑制乳腺癌的發(fā)展。已有研究表明，乳腺癌細(xì)胞在經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中可塑性增強(qiáng)，可利用這一特性將其轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞。這為將 IGFBP2 恢復(fù)到癌癥微環(huán)境中以進(jìn)一步控制原發(fā)腫瘤提供了一個(gè)令人興奮的機(jī)會(huì)。此外，由于高水平的 IGF2 與乳腺癌較差的預(yù)后有關(guān)，而且我們發(fā)現(xiàn) IGF-II 在乳腺癌細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)促侵襲性自分泌信號(hào)，這為通過(guò) IGF-II 消減進(jìn)行治療干預(yù)開(kāi)辟了一條新途徑。因此，這項(xiàng)研究聚焦于腫瘤遏制過(guò)程中的健康基質(zhì)組織，并支持進(jìn)一步研究 IGFBPs 在其他癌癥亞型中的作用過(guò)程。

參考資料：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

閱讀原文

網(wǎng)址: Science Advances：研究團(tuán)隊(duì)揭示健康脂肪細(xì)胞抗癌機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview177644.html