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Science Advances：研究團隊揭示健康脂肪細胞抗癌機制

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月01日 05:26

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作者：Aria

導讀：乳腺癌患者從非浸潤性導管原位癌發(fā)展為浸潤性導管癌的預后會大大降低，并且是轉(zhuǎn)移性疾病的前兆。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 2（IGFBP2）是一種由健康乳腺脂肪細胞分泌的強效脂肪分泌因子，可作為阻止浸潤性進展的屏障。鑒于健康乳房中有大量脂肪細胞，這項研究揭示了脂肪細胞在抑制癌癥進展中的重要作用，并可能有助于闡明乳腺密度增加與預后較差之間的聯(lián)系。

7月12日，來自圖爾庫大學的研究團隊在《Science Advances》上發(fā)表了名為“IGFBP2 secretion by mammary adipocytes limits breast cancer invasion”的研究文章，研究發(fā)現(xiàn)了乳腺脂肪細胞為癌癥侵襲性進展提供屏障的機制，并通過基于抗體的治療干預，提出了將這一機制重新引入臨床的可能途徑。

https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840

研究背景

隨著全球乳腺癌發(fā)病率的持續(xù)上升，轉(zhuǎn)移性疾病仍是導致乳腺癌患者死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移是一個多步驟的過程，從原發(fā)部位的非浸潤性導管癌轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺员硇烷_始。對這一轉(zhuǎn)變誘因的廣泛研究揭示了癌細胞內(nèi)在和外在的驅(qū)動因素，細胞外環(huán)境和腫瘤之間的相互信號傳遞導致基質(zhì)細胞和癌細胞同時向侵襲性疾病狀態(tài)發(fā)展。健康的乳腺基質(zhì)具有稀疏的細胞外基質(zhì)（ECM），并以大量脂肪細胞為主。相反，乳腺癌微環(huán)境的特點是腫瘤附近的脂肪細胞高度脫落、數(shù)量和大小減少。研究表明，在乳腺癌發(fā)展過程中，乳腺 ECM 的組成和結(jié)構(gòu)的變化支持侵襲性進展，而這種 ECM 的喪失會導致疾病恢復到侵襲性較低的狀態(tài)。雖然 ECM 的重要性顯而易見，但迄今為止，乳腺密度增加與乳腺癌發(fā)病風險升高之間的既定聯(lián)系尚未涉及脂肪細胞在遏制疾病方面的作用。脂肪組織是一個重要的內(nèi)分泌器官，脂肪分泌因子的分泌在組織平衡中起著關鍵作用。值得注意的是，人們對腫瘤是通過何種過程壓倒旨在遏制腫瘤的平衡機制仍缺乏深入探討。

研究過程

我們在研究中證明，健康的乳腺脂肪細胞能夠通過分泌一種新型抗侵襲性脂肪分泌因子 IGFBP2 來抑制乳腺癌的侵襲。我們的實驗證明，健康人的乳腺中含有大量表達 IGFBP2 的脂肪細胞，正常組織脂肪細胞分泌的 IGFBP2 能有效阻止乳腺癌的侵襲。我們的研究描述了一種抗侵襲機制，在這種機制中，IGFBP2 作為 IGF-II 的基質(zhì)螯合劑，破壞了癌細胞自分泌的促侵襲 IGF-II 信號。IGFBP2 的作用可以用 IGF-II 中和抗體有效模擬，這意味著我們的發(fā)現(xiàn)具有直接的臨床和治療意義。

人類乳腺的組織構(gòu)成非常獨特，腺體結(jié)構(gòu)被豐富的脂肪細胞包圍，組織剛性較低。相反，脫鈣化（ECM 沉積增加）和隨后腫瘤微環(huán)境的僵化在乳腺癌侵襲中起著關鍵作用。我們對乳腺脂肪細胞限制癌癥活性的發(fā)現(xiàn)是獨創(chuàng)性的，重點關注了乳腺癌基質(zhì)中未被充分研究的一個方面。以前對脂肪細胞在乳腺癌發(fā)展過程中的作用的研究主要集中在脂肪細胞在乳腺癌發(fā)展過程中的損失，以及通過癌細胞中的機械化學信號增加組織剛性有助于乳腺癌侵襲的概念。此外，最近的研究還探討了腫瘤進展過程中乳腺脂肪組織的變化，發(fā)現(xiàn)癌癥相關脂肪細胞表達的脂肪生成相關基因減少，分泌更多的炎性細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，同時與乳腺癌進展相關的脫膜反應進一步加劇。與此相反，我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞與患者基質(zhì)細胞分化的脂肪細胞共培養(yǎng)能顯著抑制侵襲。這些截然相反的結(jié)果可能是由于細胞的來源/狀態(tài)不同造成的。此外，最近對基質(zhì)細胞異質(zhì)性的探索研究也促使人們以類似的方式對脂肪組織進行評估，并發(fā)現(xiàn)脂肪組織的多樣性遠遠超過棕色、白色和米色的一般分類。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了通過恢復乳腺癌微環(huán)境中的 IGFBP2 所能產(chǎn)生的重大影響，以及脂肪細胞在乳腺癌進展中所扮演角色的另一種視角。

IGFBP2是在抗侵襲因子篩選過程中發(fā)現(xiàn)的，該篩選方法是將外源重組蛋白應用于侵襲的MM231乳腺癌細胞。IGFBP2 與代謝性疾病有關。高血清 IGFBP2 與糖尿病風險降低有關，對胰島素抵抗和肥胖起保護作用。糖尿病和肥胖與乳腺癌進展風險增加以及脂肪組織功能障礙有關。在這里，我們發(fā)現(xiàn) IGFBP2 能夠結(jié)合并封存 IGF-II，從而阻止乳腺癌細胞的自分泌信號，限制其向浸潤性疾病發(fā)展。然而，IGFBP2 在功能失調(diào)的乳腺脂肪細胞中的作用以及與癌癥的聯(lián)系尚不清楚，因為它既與腫瘤進展有關，也與腫瘤抑制有關。然而，許多研究只考慮了癌細胞中的細胞內(nèi) IGFBP2 池，它在其中似乎起著原發(fā)腫瘤的作用。與此相反，有報道稱外源性應用 IGFBP2 可抑制體外和體內(nèi)腫瘤生長，這與抑制 IGF-II 可抑制乳腺癌異種移植物生長是一致的。我們未能觀察到任何 IGFBP2（- ）或抗 IGF-II（- ）介導的對細胞增殖的影響，在我們的實驗模型中只檢測到強大的抗侵襲特性。盡管如此，這些研究和我們的工作表明了分泌型細胞外 IGFBP2 的抗癌作用，并強調(diào)了在研究 IGFBPs 時區(qū)分細胞內(nèi)和細胞外池的重要性。

研究結(jié)論

雖然健康脂肪組織功能的破壞會支持乳腺癌的發(fā)展，并使其局部侵襲到增生的組織中，但恢復或復原這些脂肪組織的方法有助于在侵襲性疾病發(fā)生之前抑制乳腺癌的發(fā)展。已有研究表明，乳腺癌細胞在經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中可塑性增強，可利用這一特性將其轉(zhuǎn)化為脂肪細胞。這為將 IGFBP2 恢復到癌癥微環(huán)境中以進一步控制原發(fā)腫瘤提供了一個令人興奮的機會。此外，由于高水平的 IGF2 與乳腺癌較差的預后有關，而且我們發(fā)現(xiàn) IGF-II 在乳腺癌細胞中驅(qū)動促侵襲性自分泌信號，這為通過 IGF-II 消減進行治療干預開辟了一條新途徑。因此，這項研究聚焦于腫瘤遏制過程中的健康基質(zhì)組織，并支持進一步研究 IGFBPs 在其他癌癥亞型中的作用過程。

參考資料：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840

注：本文旨在介紹醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

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