營(yíng)養(yǎng)過剩和運(yùn)動(dòng)缺乏引起的肥胖和2型糖尿病（T2D）已成為全球性公共衛(wèi)生突出問題之一，嚴(yán)重危害人類健康的同時(shí)造成了巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失。然而最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前全球僅有不到一半的 T2D 患者接受治療，且其中超過半數(shù)患者的血糖控制不佳，最終引起多種并發(fā)癥。胰島β細(xì)胞功能損傷是 T2D 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。

過去的研究提示隨著 T2D 的發(fā)生發(fā)展，胰島β細(xì)胞可能經(jīng)歷了代償?shù)绞Т鷥數(shù)膭?dòng)態(tài)變化。越來越多的研究提示 T2D 疾病進(jìn)程和療效很大程度上取決于胰島β細(xì)胞功能的損傷程度和恢復(fù)潛能。

然而迄今為止，在 T2D 發(fā)病過程中胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律以及最終發(fā)生不可逆損傷的分子機(jī)制仍屬空白，給糖尿病的個(gè)體化精準(zhǔn)預(yù)防和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。深入解析 T2D 胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能的動(dòng)態(tài)變化特征和損傷機(jī)制將為開發(fā)新的更加有效的糖尿病個(gè)體化治療方案提供理論基礎(chǔ)和分子靶標(biāo)。

已知飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)是預(yù)防和治療糖尿病的有效措施。近年來，多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)潛力是飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)是緩解和治療 T2D 的決定因素。然而，飲食干預(yù)在肥胖和 T2D 發(fā)病的不同時(shí)期如何改善胰島β細(xì)胞功能及其潛在的分子機(jī)制仍不清楚。由于胰島解剖部分和結(jié)構(gòu)的特殊性，已有的大部分研究都通過檢測(cè)血液中胰島素水平的變化來間接反映胰島β細(xì)胞的功能；而血液循環(huán)中胰島素水平的變化除了與胰島β細(xì)胞功能有關(guān)，還與外周組織的胰島素敏感性等因素密切相關(guān)，故而不能準(zhǔn)確地反映胰島β細(xì)胞的功能變化。因此，迫切需要建立一個(gè)合適穩(wěn)定的動(dòng)物模型，對(duì)上述過程和潛在機(jī)制展開深入研究。

2022年6月2日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢團(tuán)隊(duì)和國(guó)防科技大學(xué)文理學(xué)院朱凌云團(tuán)隊(duì)合作，在 Journal of Experimental Medicine 期刊發(fā)表了題為：Dietary Intervention Preserves β-cell Function in Mice Through CTCF-mediated Transcriptional Reprogramming 的研究論文。該研究揭示了飲食干預(yù)通過 CTCF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程改善2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能損傷。

該研究通過給予野生型小鼠高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)1-6個(gè)月，在動(dòng)物水平確證小鼠發(fā)生肥胖和 T2D 的基礎(chǔ)上，首次利用自主搭建的胰島動(dòng)態(tài)灌流系統(tǒng)檢測(cè)了葡萄糖刺激下胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能，發(fā)現(xiàn)隨著 HFD 時(shí)間的延長(zhǎng)，小鼠胰島β細(xì)胞葡萄糖刺激的1相和2相胰島素分泌功能表現(xiàn)出了從早期代償?shù)街型砥诘氖Т鷥敽凸δ芩ソ叩膭?dòng)態(tài)變化，建立了一個(gè)能夠重現(xiàn) T2D 發(fā)病過程中胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能發(fā)生動(dòng)態(tài)變化的動(dòng)物模型。為了探究上述動(dòng)態(tài)過程的潛在機(jī)制，研究人員運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-Seq），分析了肥胖和 T2D 發(fā)病的各個(gè)階段胰島基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)除了細(xì)胞代謝和應(yīng)激反應(yīng)等經(jīng)典生物學(xué)過程之外，染色質(zhì)重塑和組蛋白修飾也可能在胰島β細(xì)胞功能由代償?shù)绞Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)折過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

胰島動(dòng)態(tài)灌流系統(tǒng)示意圖

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)胰島功能仍處于代償期的 T2D 小鼠進(jìn)行飲食干預(yù)（將HFD換成正常飲食），模擬臨床研究中對(duì)肥胖和早期 T2D 糖尿病患者進(jìn)行的飲食干預(yù)。通過體內(nèi)外胰島功能研究和多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)能夠幾乎完全逆轉(zhuǎn) HFD 誘導(dǎo)的胰島組織形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞組成以及胰島β細(xì)胞葡萄糖刺激的1相和2相胰島素分泌功能損傷。為了探究飲食干預(yù)改善胰島功能的分子機(jī)制，研究人員首先利用全胰島 RNA-Seq 和胰島單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（sc-RNA-Seq）技術(shù)，揭示了飲食干預(yù)可能通過調(diào)控胰島β細(xì)胞葡萄糖代謝、細(xì)胞鈣離子響應(yīng)和細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄重編程（transcriptional reprogramming）改善胰島β細(xì)胞功能。進(jìn)而，研究人員利用ATAC-Seq技術(shù)在全基因組水平分析了飲食干預(yù)對(duì)胰島β細(xì)胞細(xì)胞染色質(zhì)可及性的影響，結(jié)果提示染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程（transcriptional reprogramming）可能是飲食干預(yù)改善胰島功能重要機(jī)制。

進(jìn)一步通過對(duì)受飲食干預(yù)調(diào)控的染色質(zhì)開放區(qū)域進(jìn)行基序分析（motif analysis），發(fā)現(xiàn) DNA 結(jié)合蛋白 CTCF 可能是驅(qū)動(dòng)飲食干預(yù)改善胰島β細(xì)胞功能的關(guān)鍵分子。為了驗(yàn)證這一可能性，研究人員利用 CUT＆Tag 技術(shù)分析了 HFD 和飲食干預(yù)對(duì) CTCF 在全基因組水平與 DNA 結(jié)合情況的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)顯著影響了 CTCF 在細(xì)胞代謝（如Slc2a2）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（如Hspa1a、Hspa1b）相關(guān)的基因附近的結(jié)合，并引起相應(yīng)基因表達(dá)的顯著改變，說明飲食干預(yù)可能通過 CTCF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程改善 T2D 胰島β細(xì)胞的功能損傷。

為了進(jìn)一步明確 CTCF 在飲食干預(yù)改善 T2D 胰島β細(xì)胞功能中的作用，研究團(tuán)隊(duì)分析了在 T2D 發(fā)病過程中以及飲食干預(yù)后胰島β細(xì)胞中的 CTCF 表達(dá)水平的變化，結(jié)果表明， CTCF 的表達(dá)水平在 T2D 患者和 T2D 模型小鼠的胰島β細(xì)胞中均顯著下調(diào)，而飲食干預(yù)能夠顯著恢復(fù)其表達(dá)水平。研究還發(fā)現(xiàn) T2D 相關(guān)的脂毒性和慢性炎癥是胰島β細(xì)胞中 CTCF 下調(diào)的重要原因。最后，研究人員利用 AAV 胰腺導(dǎo)管內(nèi)注射技術(shù)成功在 T2D 小鼠胰島中實(shí)現(xiàn) CTCF 的長(zhǎng)期過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)回補(bǔ) CTCF 的表達(dá)水平能夠很好地模擬飲食干預(yù)通過轉(zhuǎn)錄重編程改善胰島β細(xì)胞功能和全身血糖穩(wěn)態(tài)。

小鼠胰腺導(dǎo)管注射手術(shù)示意圖

綜上所述，該研究利用 HFD 喂養(yǎng)的肥胖和 T2D 小鼠為動(dòng)物模型，結(jié)合 AAV 和胰腺導(dǎo)管內(nèi)注射技術(shù)建立胰島體內(nèi)、外基因過表達(dá)模型，充分利用原代胰島動(dòng)態(tài)灌流和鈣成像等胰島β細(xì)胞功能分析技術(shù)，基于 ATAC-Seq、CUT＆Tag、RNA-Seq 和 scRNA-Seq 的表觀組、轉(zhuǎn)錄組和基因組分析技術(shù)，系統(tǒng)地描繪了肥胖和T2D發(fā)生發(fā)展過程中胰島β細(xì)胞功能和基因表達(dá)譜的動(dòng)態(tài)變化圖譜，揭示了飲食干預(yù)對(duì)T2D胰島β細(xì)胞功能的改善作用，發(fā)現(xiàn)了 DNA 結(jié)合蛋白 CTCF 通過染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）介導(dǎo)的選擇性轉(zhuǎn)錄重編程（selective transcriptional reprogramming），在飲食干預(yù)保護(hù) T2D 胰島β細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該研究為飲食健康提供了新的理論依據(jù)，為開發(fā)以胰島β細(xì)胞為靶標(biāo)的T2D治療方法和藥物提供了新的思路和靶點(diǎn)。

飲食干預(yù)通過CTCF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程改善T2D胰島β細(xì)胞功能損傷

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王若然博士、潘然博士，國(guó)防科技大學(xué)文理學(xué)院邱鑫源助理研究員和樹蘭（杭州）醫(yī)院藥劑科傅紅興副教授為論文共同第一作者。孟卓賢研究員、朱凌云教授和邱鑫源助理研究員為共同通訊作者。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1084/jem.20211779

孟卓賢課題組長(zhǎng)期招聘優(yōu)秀博士后，共同開展胰島和骨骼肌相關(guān)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化研究（郵箱：zxmeng@zju.edu.cn，請(qǐng)注明博后申請(qǐng)）

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