胰島素對人體降低血糖、維持血糖平衡的作用不言而喻，胰島素作用的靶器官主要是肝臟、肌肉和脂肪組織，當這些器官和組織對胰島素作用的敏感性降低，就會形成胰島素抵抗（IR）。產(chǎn)生胰島素抵抗不僅會使人出現(xiàn)高血糖和高胰島素水平的狀態(tài)，以后也可能會發(fā)展成為糖耐量受損甚至成為糖尿病患者等代謝性疾病。因此，研究胰島素抵抗產(chǎn)生的機理具有很高的臨床指導(dǎo)價值。

近日，我院翁建平教授團隊在Science Bulletin發(fā)表題為“Hepatocyte NLRP3 interacts with PKCε to drive hepatic insulin resistance and steatosis”的研究論文，通過組學篩選鑒定到肝細胞NLRP3蛋白是（IR）的重要誘導(dǎo)分子，并且進一步證實NLRP3蛋白在人和小鼠非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）模型肝臟組織中表達增加。本研究的意義在于揭示了NLRP3蛋白是肝臟IR和脂肪變性的直接內(nèi)源驅(qū)動因素，并建立了YY1-NLRP3-PKCε軸作為NAFLD的潛在治療靶點。

肝臟IR和脂肪變性是代謝性相關(guān)肝病的主要特征，特別是在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和2型糖尿病等代謝疾病中，肝臟IR有可能造成心血管疾病的嚴重負擔并通過惡性循環(huán)導(dǎo)致患者發(fā)病甚至死亡。NAFLD和肝臟IR具有高度的相關(guān)性，但是將兩者聯(lián)系起來的關(guān)鍵分子和相應(yīng)的分子機理一直沒有被闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)，在功能上，肝臟NLRP3蛋白功能喪失或獲得能分別改善或加重高脂飲食 （HFD）誘導(dǎo)的肝臟IR及脂肪變性。

機制上，NLRP3蛋白通過直接結(jié)合并促進蛋白激酶C蛋白（PKCε）的激活，從而損害肝臟胰島素信號通路和增加脂肪變性；相反，抑制PKCε明顯阻斷HFD誘導(dǎo)的NLRP3缺陷小鼠的有益作用。此外，篩選發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子陰陽1（YY1）調(diào)控NLRP3轉(zhuǎn)錄。

治療上，NLRP3蛋白敲低可以減輕瘦素受體缺陷（db/db）小鼠的肝臟IR和脂肪變性。同時，藥理抑制NLRP3能顯著減輕飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂。

NLRP3如何驅(qū)動肝臟IR和脂肪變性的模式圖

我院秦偉偉博士后為論文第一作者，我院副院長翁建平教授為本文通訊作者，研究工作得到了中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部周榮斌教授的大力幫助；同時，該研究在科技部重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金、中科院先導(dǎo)項目和安徽省自然科學基金等經(jīng)費的資助下完成。

聲明：本文由中國科大附一院安徽省立醫(yī)院發(fā)布，版權(quán)歸醫(yī)院所有，部分圖片來自網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請及時聯(lián)系。未經(jīng)允許，嚴禁轉(zhuǎn)載。如需轉(zhuǎn)載授權(quán)，請留言申請，轉(zhuǎn)載請注明出處。

策劃 / 劉軍 方萍  

主編 / 方萍  

責編 / 程玉涵 方雯  

供稿 / 秦偉偉    

供圖 / 秦偉偉 

審核 / 翁建平 尹大龍

主辦單位 / 中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）

平臺建設(shè)及技術(shù)支持 / 安徽新媒體集團

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網(wǎng)址: 翁建平教授團隊揭示肝臟胰島素抵抗 (IR) 和脂肪變性的新型驅(qū)動因子及其調(diào)控機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview117965.html