本文作者：布谷

爸爸喝咖啡，會(huì)讓兒子患上脂肪肝？

你沒(méi)看錯(cuò)，這是武漢大學(xué)一項(xiàng)最新動(dòng)物模型研究得出的結(jié)論。

近日，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪暉團(tuán)隊(duì)發(fā)表了最新研究，通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，孕前給予「父親」咖啡因暴露，會(huì)讓「兒子」患有非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生幾率增高。

不僅如此，這種疾病易感性，甚至還能通過(guò)跨代遺傳的方式傳遞給「兒子」的「兒子」——「爺爺」在孕前大量攝入咖啡因，也可能導(dǎo)致「孫子」肝炎！

本文特別邀請(qǐng)了論文通訊作者武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系的汪暉教授、論文第一作者張聰博士解讀該研究，并結(jié)合團(tuán)隊(duì)的其他重要研究成果，探討咖啡因暴露的潛在生殖危害。

爸爸喝的咖啡，與兒子的脂肪肝

咖啡因是大家非常耳熟能詳?shù)奈镔|(zhì)，除了傳統(tǒng)的咖啡和茶，許多飲料中廣泛存在而且含量很高。咖啡因不僅是中樞興奮劑，它也是一種慢性應(yīng)激源，有生殖和發(fā)育毒性。

此前，關(guān)于咖啡因與生育，更多的研究聚焦于孕期母體咖啡因暴露增多對(duì)子代的影響。

近年來(lái)，隨著「健康和疾病的父系起源」學(xué)說(shuō)的提出，父體孕前不良生活方式和環(huán)境暴露，是導(dǎo)致子代發(fā)育異常及發(fā)育源性疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要、獨(dú)立危險(xiǎn)因素，逐漸開(kāi)始有了研究證據(jù)。父體孕前咖啡因暴露（paternal pre-pregnant caffeine exposure, PPCE），也隨之開(kāi)始受到重視。

日前，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪暉教授團(tuán)隊(duì)，就在 Advanced Science 雜志上發(fā)表了題為 Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats 的文章，首次提出，PPCE 可導(dǎo)致子代大鼠成年后非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）發(fā)生。

圖源：文獻(xiàn) 1

NASH，是非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展過(guò)程中的嚴(yán)重形式，主要表現(xiàn)為肝臟脂代謝功能紊亂，產(chǎn)生明顯的空泡樣脂肪變性、炎性浸潤(rùn)和膠原纖維沉積，病因與遺傳易感性、環(huán)境因素和代謝應(yīng)激的相互作用密切相關(guān)。

咖啡因暴露后的肝臟、肝功能表現(xiàn)

本研究中試驗(yàn)組大鼠咖啡因攝入劑量，相當(dāng)于人類(lèi)每天喝 1～4 杯咖啡。暴露時(shí)間持續(xù) 8 周，覆蓋大鼠整個(gè)生精周期。

有趣的是，只有雄性子代成年后容易患上 NASH。盡管雌性子代的肝臟也出現(xiàn)了脂肪變性，但相對(duì)雄性子代而言改變輕微，并且肝臟沒(méi)有明顯的炎癥浸潤(rùn)及纖維化。

更令人吃驚的是，PPCE 還能導(dǎo)致第二代雄性子鼠（即「孫子」），表現(xiàn)出與第一代雄性子鼠（兒子）類(lèi)似的肝臟脂代謝異常及 NASH 組織病理學(xué)表現(xiàn)。

這些改變都與父體攝入過(guò)多咖啡因?qū)е碌母咛瞧べ|(zhì)激素水平相關(guān)。父體的高糖皮質(zhì)激素（而非咖啡因）通過(guò)上調(diào)精子 miR-142-3p 的甲基化水平，引起了兩代雄性子鼠的 NASH 樣改變。

miR-142-3p 是一種微小 RNA（miRNA），能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，miR-142-3p 是 PPCE 父體精子和雄性子代肝臟組織中，共同變化最為明顯的 miRNA。

miR-142-3p 啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，會(huì)導(dǎo)致它的表達(dá)降低，最終使長(zhǎng)鏈脂酰輔酶 A 合成酶 4 水平增高。

正是這種酶，會(huì)介導(dǎo)子代發(fā)生 NASH。

機(jī)制示意圖

正常成年小鼠在肝臟特異性敲除 miR-142-3p 后會(huì)直接誘導(dǎo) NASH 發(fā)生，而令 PPCE 子代雄性小鼠的肝臟過(guò)表達(dá) miR-142-3p，父源性 NASH 的發(fā)生則被成功逆轉(zhuǎn)。

這些結(jié)果證實(shí)了肝臟 miR-142-3p 的生理作用及其在 NASH 發(fā)生的病理生理學(xué)意義。

有了動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)，下一步就是看看在這一變化在人體是否真實(shí)存在。

研究人員接著對(duì)生育期男性進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他們的血皮質(zhì)醇（人體糖皮質(zhì)激素的主要類(lèi)型）水平，與其精子 miR-142-3p 啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平之間，同樣呈顯著正相關(guān)——

這就在人體中證實(shí)了糖皮質(zhì)激素與精子 miR-142-3p 的相關(guān)性。該機(jī)制在人體中的確切影響，未來(lái)仍需通過(guò)完善的縱向人群研究進(jìn)一步證實(shí)。

對(duì)話作者：孕前要當(dāng)心的不只有母親，要避免接觸的也不止咖啡因

丁香園

孕前父親暴露相關(guān)研究，是如何開(kāi)始受到學(xué)界重視的？這種危害現(xiàn)在是否明確?

汪暉教授：近年來(lái)「健康與疾病的發(fā)育起源」學(xué)說(shuō)興起，提出多種成人代謝性疾病具有發(fā)育起源，父體孕前或母體孕期的不良環(huán)境暴露可引起子代的代謝性適應(yīng)及發(fā)育編程改變，是導(dǎo)致子代多疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要危險(xiǎn)因素。

然而，既往對(duì)母體孕期不良環(huán)境暴露影響子代生長(zhǎng)和發(fā)育的研究較多。盡管已有流行病學(xué)研究提示，父親在懷孕前不良環(huán)境暴露，如吸煙、高脂飲食和慢性壓力，可以導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和子代脂質(zhì)代謝障礙，但尚未有確切的機(jī)制研究，來(lái)論述父體不良環(huán)境因素如何影響子代。

丁香園

本研究最主要的結(jié)論是什么？

張聰博士：本研究主要結(jié)果，就是證明了 PPCE 會(huì)導(dǎo)致「兒子」出生后肝臟脂代謝功能紊亂、成年后 NASH 發(fā)生。這種效應(yīng)具有明顯的性別差異，且能夠跨代遺傳給「孫子」。

同時(shí)，研究進(jìn)一步闡明了父源性 NASH 易感相關(guān)的精子重編程機(jī)制，并結(jié)合臨床檢測(cè)結(jié)果提出 miR-142-3p 可作為父源性 NASH 早期預(yù)警和干預(yù)靶標(biāo)。

汪暉教授：今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)剛剛頒給了「發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用」的科學(xué)家們，microRNA 作為治療靶點(diǎn)，已經(jīng)得到了大量研究支持。

因此，本研究證實(shí) miR-142-3p 是生殖細(xì)胞的表觀遺傳改變的重要環(huán)節(jié)，就意味著發(fā)現(xiàn)了一種潛在的 microRNA 新療法。

丁香園

孕前父體暴露于哪些物質(zhì)可能帶來(lái)危害？這些危害是如何發(fā)生的？

張聰博士：團(tuán)隊(duì)的前期研究表明，父體不良環(huán)境，包括咖啡因、尼古丁、乙醇的混合暴露，會(huì)引起機(jī)體呈現(xiàn)慢性應(yīng)激狀態(tài)，并通過(guò)升高的血糖皮質(zhì)激素水平導(dǎo)致子代多臟器發(fā)育不良。

這意味著包括咖啡、茶在內(nèi)的許多含咖啡因飲料，吸煙，飲酒等等，都是可能造成危害的物質(zhì)。

汪暉教授：造成危害的原理十分復(fù)雜，但主要可以抓住幾個(gè)核心點(diǎn)來(lái)理解。

一是慢性應(yīng)激。慢性應(yīng)激是指長(zhǎng)期處于應(yīng)激源（如不良生活習(xí)慣、外源物暴露、心理壓力等）刺激的狀態(tài)，與機(jī)體的健康密切相關(guān)。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)造成父體精子出現(xiàn)表觀遺傳改變的直接原因是糖皮質(zhì)激素水平的增高，而慢性應(yīng)激正是引起人體糖皮質(zhì)激素升高的重要原因。

二是糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素作為機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中最重要的激素，是決定生殖細(xì)胞形成、胚胎發(fā)育及其出生后命運(yùn)的關(guān)鍵。

三是生殖細(xì)胞的表觀遺傳改變。在糖皮質(zhì)激素作用下產(chǎn)生的這些「標(biāo)記」，隨著生殖細(xì)胞傳遞給后代，影響子代胎兒期生長(zhǎng)發(fā)育，甚至出生后仍受持續(xù)影響，還可影響后續(xù)多代。

丁香園

除了近期的孕前父體暴露研究，團(tuán)隊(duì)此前多年對(duì)「母體孕期暴露影響」有非常系統(tǒng)的研究。這些研究成果對(duì)實(shí)際生活和臨床有怎樣的指導(dǎo)？

汪暉教授：母體孕期暴露其實(shí)是該領(lǐng)域早期關(guān)注的重點(diǎn)，其對(duì)子代的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響及發(fā)生機(jī)制更為明確。

團(tuán)隊(duì)既往的多項(xiàng)研究均表明，孕期母體暴露于咖啡因、尼古丁及乙醇等不良環(huán)境因素，都會(huì)影響子代的生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致成年后多種疾病易感，包括糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、骨關(guān)節(jié)炎、抑郁癥等。

然而，為了后代的健康，我們不僅要關(guān)注母親孕期的情況，也要重視父親孕前的狀態(tài)——備孕期喝咖啡、抽煙、飲酒或是情緒波動(dòng)，都可能成為慢性應(yīng)激源，通過(guò)精子的異常改變最終影響孩子。

可能?chē)?guó)人不是都愛(ài)喝咖啡，但愛(ài)喝茶、喝奶茶的人群，攝入的咖啡因量也不容忽視。茶葉中也含有大量咖啡因，等量的濃茶可能比咖啡造成體內(nèi)更多咖啡因的蓄積。

一方面，處于生育年齡的男性在備孕時(shí)需要重視自己的生活習(xí)慣及身體健康，從而防患于未然。另一方面，隨著該領(lǐng)域的不斷發(fā)展，我們也有望找到針對(duì)子代成年后疾病易感性的有效干預(yù)方式。

雖然但是，打工人有句遺言：

沒(méi)有咖啡續(xù)命的日子，

可要怎么熬過(guò)去啊嚶嚶嚶……

策劃：云也｜監(jiān)制：carollero

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