非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指肝內(nèi)至少5％的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，主要通過組織學(xué)檢查或高質(zhì)量影像學(xué)檢查確認(rèn)，同時要排除過量飲酒、病毒或藥物等已知的損害因素所導(dǎo)致的肝損傷［1］。NAFLD的主要危險因素包括肥胖、代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病以及高脂血癥，隨著代謝綜合征、肥胖、Ⅱ型糖尿病以及高脂血癥的發(fā)生率增加，NAFLD越來越引起人們的關(guān)注［2］。NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。其疾病譜包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），以及最終發(fā)展為肝硬化和肝癌［2］。全球NAFLD患病率為25.24％［95％可信區(qū)間（95％CI）：22.10%~28.65%］，中東和南美患病率最高，非洲最低［3］。在美國，NAFLD是慢性肝病最常見的病因，影響8000萬到1億人，其中近25％進展為NASH［4］。NAFLD在亞洲的發(fā)病率為27.4％，并不低于歐洲（23.7％），在中國大陸的發(fā)病率最高可以達(dá)到43.9％［5］。在中國臺灣基于社區(qū)的流行病學(xué)研究［6］表明NAFLD的患病率為44.5％（1106/2483），并且由于經(jīng)濟快速發(fā)展，至2030年，中國的NAFLD患病率相對增長幅度最大，預(yù)計患者數(shù)量將從2016年的2億增加到2030年的3億，增幅為29.1％［7］。全球研究的Meta分析也顯示NAFLD的患病率從2005年的15％上升到2010年的25％［3］。

全球超重和肥胖的臨界點沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，瘦型NAFLD也沒有統(tǒng)一的定義。在確定的BMI下，亞洲人群體內(nèi)的脂肪所占的比例較歐洲人群更大，因此劃分超重和肥胖的BMI閾值，亞洲低于歐洲，對于亞洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分別指BMI＜23 kg/m2和BMI＜25 kg/m2的NAFLD人群。對于歐洲人，瘦型NAFLD和非肥胖NAFLD分別指BMI＜25 kg/m2和BMI＜30 kg/m2的NAFLD人群［8］。

有學(xué)者提出了“多重打擊學(xué)說”的假說，可以解釋瘦型NAFLD的發(fā)病機制，盡管目前的科學(xué)共識接受了“多重打擊學(xué)說”的理念，但對具體的發(fā)病機制不清楚［9］。關(guān)于瘦型NAFLD的研究有很多，但對于發(fā)病機制、代謝特點以及與肥胖型脂肪肝的差異等方面，還沒有達(dá)成統(tǒng)一的看法，需要更大規(guī)模的研究來進一步研究。截至2019年10月30日，通過PubMed官網(wǎng)輸入檢索詞：“（“non-alcoholic fatty liver disease”［Mesh］） AND （non-obese OR lean）”，共搜索到295條結(jié)果，通過綜合所有相關(guān)研究，本文對瘦型NAFLD在流行病學(xué)、發(fā)病機制、治療和預(yù)后等方面的最新研究進展進行了闡述，總體來說，仍有很多的不確定性的結(jié)論，需要更多的研究進行探討。

1  流行病學(xué)研究

肥胖是NAFLD的重要危險因素，2016年一項涉及22個國家850多萬人的Meta分析顯示，超過80％的NASH患者超重或肥胖［3］。然而，NAFLD也可以發(fā)生在瘦型的受試者身上。最近的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，瘦型和非肥胖NAFLD的總患病率分別為10.2％和15.7％，說明瘦型/非肥胖NAFLD并不罕見［10］。亞洲非肥胖NAFLD患病率從15％到21％不等［11］。在印度農(nóng)村的研究［12］中發(fā)現(xiàn)，52％的NAFLD患者是瘦人（BMI＜23 kg/m2）。對體檢中心1799名中國受試者的研究［13］發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD在瘦人中占比為18.33％，NAFLD在肥胖和超重群體中占比為72.90％（表1）。

不同的種群發(fā)生NAFLD的機會也不相同，一項研究［18］顯示，與年齡、性別、BMI相匹配的白種人、西班牙裔、黑人和東亞人相比，不酗酒、無糖尿病、不吸煙的亞裔印度瘦人的胰島素抵抗增加了2~3倍，肝臟脂肪變性增加了2倍。

由于大多數(shù)NAFLD是無癥狀的，而且在超聲檢查下的敏感度較低，會出現(xiàn)漏診的情況，因此導(dǎo)致數(shù)據(jù)并不準(zhǔn)確。因此，所研究的人群以及檢查方法對瘦型NAFLD的流行病學(xué)研究有很大的影響。

2  發(fā)病機制

2.1  代謝異常

在臨床試驗基礎(chǔ)上進行的流行病學(xué)研究［19］提示，NAFLD在代謝綜合征人群中的發(fā)病率最高，代謝綜合征包括：肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥以及低高密度脂蛋白血癥。在日本的研究［20］發(fā)現(xiàn)，762例NAFLD患者中，25％的男性和40％的女性都是BMI＜25 kg/m2的，但是他們之中大多是都有內(nèi)臟肥胖和（或）胰島素抵抗。瘦型和非肥胖NAFLD患者都有發(fā)生高脂血癥、高血壓、糖尿病等代謝異常狀態(tài)的風(fēng)險。在中國的研究發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD患者（n＝134）的BMI［（22.7±1.7）kg/m2］、腰圍［（82.4±6.3） cm］、高血脂（49％）、高血壓（35％）、代謝綜合征發(fā)生率（15％）均顯著高于瘦型健康組［n＝597，(21.4±1.7)kg/m2 、(75.5±7.1)cm、34％、12％、3.06％］。除此之外，瘦型NAFLD與糖尿?。郾戎当龋∣R）＝2.47，95％CI：1.14~5.35］、高血壓（OR＝1.72，95％CI：1.00~2.96）和代謝綜合征（OR＝3.19，95％CI：1.17~4.05）的相關(guān)性甚至比肥胖和超重 NAFLD（OR＝1.34，95％CI：0.80~2.27；OR＝1.33，95％CI：0.92~1.93；OR＝1.89，95％CI：1.29~2.77）更顯著［13］，可見代謝因素在瘦型NAFLD發(fā)病機制中，同樣不可忽視。

雖然都是NAFLD，但是瘦型NAFLD組與肥胖 NAFLD組相比，患者的代謝異常程度更輕。Sookoian等［21］的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖 NAFLD患者的空腹血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)、血壓以及甘油三酯都比瘦型NAFLD更高，而且BMI增加(5.93±0.40)km/m2，腰圍增加(11.58±0.83)cm。在中國東北部的人群中，相比肥胖 NAFLD組（n＝259），在瘦型NAFLD組（n＝43）中甘油三酯（62.44％ vs 40.15％，P＝0.000 8）和血糖水平（84.19％ vs 69.11％，P＝0.043 9）在正常范圍的患者更多見［22］（表2）。

有研究［25］證明，因營養(yǎng)不良也可導(dǎo)致瘦型NAFLD，而且也有其特殊的代謝異常，營養(yǎng)不良動物模型表明，嚴(yán)重營養(yǎng)不良可能導(dǎo)致肝線粒體功能受損和過氧化物酶體損失。研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重營養(yǎng)不良的厭食癥患者中常見因肝酶升高提示的NAFLD，特別是在BMI非常低的患者（BMI＜12 kg/m2）。

2.2  血尿酸異常

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，它的產(chǎn)生受到肝臟的調(diào)節(jié)，而其排泄受腎臟的控制，代謝紊亂可能是空腹尿酸水平與發(fā)生NAFLD風(fēng)險之間的一個聯(lián)系，空腹尿酸水平增加導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和炎癥［26］。一項來源于重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院公共衛(wèi)生中心接受常規(guī)健康檢查的受試者研究［27］中，高血壓、中心性肥胖、高血脂、高ALT是NAFLD的危險因素，在對這些危險因素進行校正后，高尿酸血癥仍然是NAFLD獨立危險因素，高尿酸血癥的瘦型受試者發(fā)生NAFLD的OR值為1.718（95％CI：1.622~1.820）。在對11項研究的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)血尿酸與瘦型NAFLD之間存在顯著的相關(guān)性（OR＝1.73，95％CI：1.36~2.20），并且血尿酸水平最高組與血尿酸水平最低組相比，NAFLD的風(fēng)險增加了近2倍［28］。

2.3  鐵代謝異常

有研究［29］證明全身鐵代謝穩(wěn)態(tài)主要通過鐵調(diào)節(jié)蛋白（Hepcidin）控制十二指腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的鐵釋放來實現(xiàn)。Hepcidin是由肝細(xì)胞產(chǎn)生，通過減少腸道鐵的吸收來調(diào)節(jié)全身鐵代謝平衡，通過分析基因敲除嚙齒動物模型，發(fā)現(xiàn) Hepcidin由HAMP基因表達(dá)。

Akyuz等［30］于2014年對土耳其患者群體的研究證明，與超重的NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者的血紅蛋白水平更高［（13.2±1.2)g/dl vs (15.3±1.5)g/dl，P＜0.001］，當(dāng)血紅蛋白每增加5 g/dl，其對應(yīng)的OR值為2.1（95％CI：1.3~5.9，P＜0.05）。目前因肝損傷而導(dǎo)致鐵代謝活動異常的調(diào)節(jié)也是研究重點。關(guān)于鐵代謝異常在瘦型NAFLD患者中的具體發(fā)生機制需要進一步研究。

2.4  胰島素抵抗

胰島素抵抗是NAFLD的一個主要特征，與單純脂肪變性相比，NASH出現(xiàn)胰島素抵抗的現(xiàn)象更普遍，胰島素抵抗是導(dǎo)致NAFLD發(fā)展和NASH進展的“多重打擊”因素之一，對脂毒性、氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)激活起著關(guān)鍵作用［31］。此外，胰島素具有高效抑制脂肪分解的作用，發(fā)生胰島素抵抗時，這種抑制作用受損［32］。通過質(zhì)子磁共振波譜分析瘦人的骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，結(jié)果表明排除肥胖導(dǎo)致的影響，肌肉和肝臟中的異位脂肪堆積可能導(dǎo)致組織胰島素抵抗［33］，提示NAFLD也可導(dǎo)致胰島素抵抗，兩者互為因果。

Gonzalez-Cantero 等［34］證明HOMA-IR與肝臟的甘油三酯水平明顯相關(guān)，與肥胖無NAFLD者相比，瘦型NAFLD組的空腹血糖水平及HOMA-IR值更高，這表明高腰圍或高BMI可能不是導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生的因素。

瘦型NAFLD患者即使沒有代謝功能異常，也常表現(xiàn)胰島素抵抗［24］，但是其胰島素抵抗程度相對肥胖型患者要更輕。在香港的研究［35］發(fā)現(xiàn)，BMI＜25 kg/m2（n＝135）的NAFLD患者HOMA-IR值更低（2.0 vs 2.9，P＜0.001）。Bugianesi等［36］發(fā)現(xiàn)在NAFLD患者中，由于葡萄糖氧化和合成糖原能力降低，外周（脂肪組織和骨骼?。┢咸烟翘幚砟芰︼@著降低，提示在瘦型NAFLD中，外周胰島素抵抗可能比肝臟胰島素抵抗更重要，用HOMA-IR來估計胰島素抵抗，這是一種間接的方法，它僅反映肝臟胰島素敏感性。因此為得到更可靠的結(jié)果，需要反應(yīng)外周胰島素抵抗的水平。

2.5  骨骼肌萎縮

骨骼肌在胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝過程中起到了重要的作用。骨骼肌的減少可能導(dǎo)致胰島素抵抗和NAFLD［5］。NAFLD和骨骼肌萎縮有一些相同的病理生理過程，如糖尿病和代謝綜合征［5］。對2008年-2011年在韓國隨機抽取組成的15 132名受試者的研究［37］發(fā)現(xiàn)，在不伴有代謝綜合征的人群中，骨骼肌萎縮受試者的NAFLD比例比非骨骼肌萎縮受試者高2.3~3.3倍（15%~31％ vs 7%~10％，P＜0.001），而且與無骨骼肌萎縮受試者相比，骨骼肌萎縮癥受試者的肝臟BARD和FIB-4的評分均顯著增加（BARD：1.87 vs 1.35，P＜0.001；FIB-4：0.99 vs 0.85，P＜0.001）。

在韓國首爾對健康體檢受試者10年的隨訪研究［38］發(fā)現(xiàn)，瘦型NAFLD患者的四肢骨骼肌質(zhì)量降低與NAFLD的發(fā)生顯著相關(guān)，而肥胖者的四肢骨骼肌質(zhì)量降低與NAFLD的發(fā)生關(guān)聯(lián)性不是很顯著。

2.6  腸道菌群改變

腸道菌群在機體能量儲存過程中有一定的調(diào)節(jié)作用，也是發(fā)生NAFLD的重要因素，它們有助于食物消化、合成維生素、調(diào)節(jié)免疫［39］。研究顯示［10］微生物群與超重、炎癥和胰島素抵抗之間存在聯(lián)系。

在Duarte等［40］研究中發(fā)現(xiàn)，與健康的瘦人相比，瘦型NASH患者的糞桿菌屬（Faecalibacterium）和瘤胃球菌屬（Ruminococcus） （Faecalibacterium，logFC ＝-3.625，P＝0.004；Ruminococcus，logFC ＝-3.782，P＝0.004）的豐度降低了3倍。與肥胖和超重NASH患者相比，瘦型NASH患者的Ruminococcus的豐度更低（瘦型NASH vs 肥胖 NASH：logFC＝-3.340，P＝0.034；瘦型NASH vs 超重 NASH：logFC＝-3.643，P＝0.015）。

即使是體質(zhì)量的微小變化也會增加脂肪肝發(fā)生風(fēng)險［10］。在韓國的一項研究［41］中，BMI在正常范圍內(nèi)（18.5~22.9 kg/m2）的個體體質(zhì)量增加2.3 kg與肝臟脂肪變性的發(fā)生有關(guān)。腸道菌群可能通過調(diào)整人的代謝途徑使其更容易增重，進而增加NAFLD的患病風(fēng)險。

合生元是益生菌和益生元的結(jié)合，在最初對超重和肥胖的NAFLD患者的研究［42］中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合益生元的補充和生活方式的改變比單獨的生活方式改變更有效，隨后在對低BMI與正常BMI NAFLD的患者治療效果研究中發(fā)現(xiàn)，兩組的肝脂肪變性和肝纖維化均降低，合生元組的平均降低幅度明顯大于安慰劑組（P＜0.001）。通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)提示腸道菌群在NAFLD中起著重要作用。

2.7  生活方式

肝臟脂肪沉積是NAFLD的一個重要的特點，脂肪沉積常與能量過多攝入有關(guān)。不論是肥胖 NAFLD 還是非肥胖NAFLD ，生活方式都是非常重要的影響因素。碳水化合物、脂肪酸、維生素都是與NAFLD相關(guān)的重要因素。有研究［43］表明，與肥胖 NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者膽固醇攝入更多，但是不飽和脂肪酸的攝入更少。喂食高脂肪、高膽固醇、膽酸鹽飲食3周的小鼠，在體質(zhì)量或脂肪墊重量不變的情況下，出現(xiàn)NAFL和NASH的病理改變［44］。另外，攝入過量飲料和肉類，也被認(rèn)為是校正BMI后引起瘦型NAFLD的危險因素［24］。

2.8  遺傳因素

印度的研究［45］發(fā)現(xiàn)，非肥胖NAFLD患者在載脂蛋白C3（APOC3）基因中攜帶兩種有功能的單核苷酸多態(tài)性（SNP）即C-482T和T-455C，這種變異在野生型純合子中不存在，NAFLD在兩種變異SNP攜帶者中的患病率為38％。這種變異等位基因攜帶者的血漿APOC3增加30％，血漿甘油三酯增加60％，胰島素抵抗更明顯。

全基因組相關(guān)研究［46］在脂肪營養(yǎng)素/patatin樣磷脂酶3（PNPLA3）rs738409 C→G中發(fā)現(xiàn)一個SNP，編碼148m變異蛋白，是肝臟脂肪含量和ALT水平的最強遺傳決定因素。PNPLA3危險等位基因在西班牙人群中最常見，其次是亞洲人，并且更多見于瘦型NAFLD人群中［37］。這種SNP共有三種基因型，與CC基因型相比，PNPLA3中rs738409的CG和GG基因型受試者的肝甘油三酯水平也增加［47］。攜帶APOC3和PNPLA3變異的受試者比單獨攜帶APOC3變異的受試者有更高的脂肪肝患病率［11］。香港的研究［48］發(fā)現(xiàn)，PNPLA3三種基因型在646例沒有代謝綜合征的患者中仍然表現(xiàn)為一個獨立的NAFLD預(yù)測因素（CG vs CC，OR＝2.22, 95％CI：1.36~3.63，P＝0.002；GG vs CC，OR＝3.39，95％CI：1.78~6.43，P＜0.001）。有研究［35］發(fā)現(xiàn)，瘦型NAFLD患者的PNPLA3 rs738409基因多態(tài)性比例比肥胖 NAFLD患者高（78.4％ vs 59.8％），PNPLA3多態(tài)性是瘦型NAFLD的獨立危險因素。

3  病理特點及預(yù)后

瘦型NAFLD與肥胖和超重NAFLD患者同樣有著典型的病理改變，但是瘦型NAFLD患者的病理改變程度較肥胖 NAFLD輕，預(yù)后更好。Tobari 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，在組織學(xué)檢查中，高BMI組的脂肪變性（瘦：35.3％，肥胖：58.4％，重度肥胖：69.9％；P＜0.01）和晚期纖維化（瘦：31.0％，肥胖：41.6％，重度肥胖：60.9％；P＜0.01）的發(fā)生率顯著升高。Sookoian等［49］的Meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖 NAFLD患者（n＝2209）的纖維化評分明顯高于瘦型NAFLD患者（n＝493，P＝0.032），肥胖和超重NAFLD患者纖維化評分增加了約24.82％。與肥胖和超重NAFLD患者（n＝1357）相比，瘦型NAFLD患者（n＝322）患NASH的風(fēng)險（OR＝0.58，95％CI：0.34~0.97）顯著降低（P＝0.04），脂肪變性評分顯著降低（差值為0.23±0.07，P＝0.002 3），并且他們發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD患者的代謝和心血管狀況改變相對肥胖 NAFLD較輕。在中國東北的研究［22］發(fā)現(xiàn)肥胖 NAFLD患者ALT升高較瘦型NAFLD患者（79.21％ vs 20.79％）更為常見（P＝0.045 6），合并ALT升高的NAFLD患者是發(fā)生NASH的高危人群，NASH患者的預(yù)后較NAFLD更差。

目前研究發(fā)現(xiàn)患有脂肪性肝炎和晚期纖維化的患者，發(fā)生終末期肝病或肝相關(guān)死亡的風(fēng)險要大得多，僅患有脂肪變性的患者更可能出現(xiàn)心血管或非肝癌相關(guān)疾病，但不會增加與肝臟相關(guān)的病死率［50］。

4  治療 

目前普遍認(rèn)為，針對病因治療可能是有效的，包括采用健康的生活方式，必要時開始對高血壓、血脂異常和高血糖進行藥物治療［51］。在孟加拉進行的前瞻性研究中［52］，共有31例NASH患者（瘦型NASH 15例，非瘦型NASH 16例）被納入最終分析，瘦型和肥胖型患者1年后的體質(zhì)量減輕，不論減輕多少，都與顯著改善脂肪變性、氣球樣變和NAS評分顯著相關(guān)。在單因素分析中，減重對組織學(xué)改善有顯著影響 （OR＝25.5，95％CI：3.58~181.61，P＝0.001）。

 一項對患有晚期NASH瘦豚鼠的研究［53］發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用利拉魯肽后，改善了NASH和典型病理學(xué)特征，即使在嚴(yán)重纖維化和持續(xù)攝入高脂和膽固醇的情況下也具有改善作用。如果觀察到的效應(yīng)轉(zhuǎn)化到人體，胰高血糖素樣肽-1類似物可作為瘦型NASH的潛在治療選擇。

5  總結(jié) 

瘦型NAFLD的發(fā)病機制仍不明確，需要更多的研究深入討論，可以明確的是其發(fā)病機制并非某個單一發(fā)病機制通路導(dǎo)致的，而是涉及機體代謝改變、遺傳因素和腸道菌群等多種途徑的共同作用。瘦型NAFLD患者在調(diào)節(jié)鐵、血糖、血脂、尿酸代謝方面也存在異常，但程度相對肥胖 NAFLD更輕，而且其腸道內(nèi)微生物有特異改變，SNP的改變相比肥胖型NAFLD更加突出，此外，骨骼肌萎縮也是瘦型NAFLD 特異的危險因素。在治療方面，減重和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)是被證明有效的改善預(yù)后的治療方法，但是藥物治療方面還未出現(xiàn)能夠特異治療瘦型NAFLD藥物，需要進一步研究開發(fā)。

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引證本文：阿儒汗, 賈海燕, 丁艷華, 等. 瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2020, 36(5): 1154-1159.

本文編輯：王瑩

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