4月14日，Nature子刊 Nature Communications 雜志在線發(fā)表了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院黃波教授課題組題為：Glycogen metabolism regulates macrophage-mediated acute inflammatory responses 的最新研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，炎性巨噬細(xì)胞糖原代謝處于活躍狀態(tài)，一方面利用糖原代謝維持巨噬細(xì)胞的存活，同時(shí)利用該代謝中間產(chǎn)物UDPG作為核心信號(hào)分子調(diào)控巨噬細(xì)胞炎性激活。

這是黃波課題組繼2018和2020年在 Nature Cell Biology 發(fā)表兩篇關(guān)于免疫細(xì)胞糖原代謝研究之后的又一重要研究論文。

巨噬細(xì)胞是機(jī)體最核心的免疫細(xì)胞類型之一，參與到各種重大疾病之中，不僅包括腫瘤、心腦血管疾病、肥胖和糖尿病，而且包括各種自身免疫性疾病和傳染性疾病。

尤其引人關(guān)注的是，巨噬細(xì)胞過度炎性激活可導(dǎo)致膿毒敗血癥（感染導(dǎo)致的機(jī)體休克及死亡），是臨床CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴的關(guān)鍵因素，也是當(dāng)前新冠肺炎死亡的重要誘因。因此，控制巨噬細(xì)胞炎性激活是治療炎癥風(fēng)暴致死的核心點(diǎn)，然而巨噬細(xì)胞炎性激活起始的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)并沒有被找到。

糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝細(xì)胞和肌細(xì)胞中，其通過糖原的合成和分解來維持機(jī)體血液中葡萄糖濃度的穩(wěn)定。長期以來，糖原僅被認(rèn)為作為葡萄糖的儲(chǔ)存分子，而參與能量代謝。黃波團(tuán)隊(duì)先前的研究卻發(fā)現(xiàn)，記憶性T細(xì)胞通過糖原代謝調(diào)節(jié)記憶的形成和維持（Nat Cell Biol. 2018；Nat Cell Biol. 2020）。糖原的這種代謝方式，已不再是提供能量，而是通過產(chǎn)生NADPH 和還原型谷胱甘肽來提供細(xì)胞抗氧化的有效途徑。

課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，糖原代謝在調(diào)控炎癥巨噬細(xì)胞的功能和存活中也發(fā)揮著重要作用。在炎性巨噬細(xì)胞中，糖原的合成和分解是同時(shí)進(jìn)行的。首先，巨噬細(xì)胞炎性激活時(shí)，對外源葡萄糖的攝取增加，并通過消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖，而該6-磷酸葡萄糖可轉(zhuǎn)向糖原的合成，合成的糖原經(jīng)分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此時(shí)的6-磷酸葡萄糖則進(jìn)入磷酸戊糖途徑，產(chǎn)生還原型NADPH，維持高水平的還原性谷胱甘肽，及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)的自由基，從而維持炎性巨噬細(xì)胞的存活。

更重要的是，在糖原合成時(shí)，1-磷酸葡萄糖經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG）。UDPG通過轉(zhuǎn)移葡萄糖基團(tuán)完成糖原的合成；同時(shí)，UDPG還通過高爾基體分泌至細(xì)胞外，并作為信號(hào)分子和巨噬細(xì)胞膜表面的嘌呤能受體P2Y14結(jié)合。UDPG/P2Y14信號(hào)通路不僅通過激活細(xì)胞內(nèi)RARβ而上調(diào)STAT1的表達(dá)，而且通過下調(diào)磷酸酶TC45進(jìn)而促進(jìn)STAT1的磷酸化。STAT1是控制巨噬細(xì)胞炎性表型的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，STAT1的上調(diào)表達(dá)及磷酸化最終導(dǎo)致了巨噬細(xì)胞的炎性激活。

糖原代謝調(diào)控巨噬細(xì)胞炎性活化的機(jī)理闡明，對于臨床治療急性免疫應(yīng)答導(dǎo)致機(jī)體死亡具有重要意義，對于治療當(dāng)前的新冠肺炎也具有潛在價(jià)值。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系馬婧薇副教授、2017級(jí)博士生位珂珂以及協(xié)和醫(yī)院心外科劉雋煒副主任醫(yī)師為這篇論文的共同第一作者。黃波教授為論文通訊作者，華中科技大學(xué)為論文第一通訊單位。該研究獲得國家自然科學(xué)基金委基金和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程的資助。

用于癌癥免疫治療的改造巨噬細(xì)胞

美國賓夕法尼亞大學(xué)Saar Gill課題組研制了用于癌癥免疫治療的人類嵌合抗原受體（CAR）巨噬細(xì)胞。2020年3月23日出版的《自然-生物技術(shù)》在線發(fā)表了這項(xiàng)成果。

基于巨噬細(xì)胞獨(dú)特的效應(yīng)子功能及其穿透腫瘤的能力，研究人員用CAR對人類巨噬細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，以指導(dǎo)其對腫瘤的吞噬活性。研究發(fā)現(xiàn)，嵌合腺病毒載體克服了人巨噬細(xì)胞對基因操縱的固有抵抗力，并賦予其持續(xù)的促炎（M1）表型。 在體外CAR巨噬細(xì)胞（CAR-Ms）顯示出抗原特異性吞噬作用和腫瘤清除率。

在兩個(gè)實(shí)體瘤異種移植小鼠模型中，單次使用人CAR-M可減少腫瘤負(fù)荷并延長總體生存期。CAR-M活性的特征表明，CAR-M表達(dá)促炎的細(xì)胞因子和趨化因子，將M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1、上調(diào)抗原呈遞機(jī)制、募集抗原并將其呈遞給T細(xì)胞，并抵抗免疫抑制細(xì)胞因子的作用。在人源化小鼠模型中，CAR-Ms進(jìn)一步顯示出可誘導(dǎo)的促炎腫瘤微環(huán)境并增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的活性。

據(jù)悉，CAR-T細(xì)胞療法已在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出應(yīng)用前景，但其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用一直具有挑戰(zhàn)。

來源：BioWorld

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