4月14日，Nature子刊 Nature Communications 雜志在線發(fā)表了華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院黃波教授課題組題為：Glycogen metabolism regulates macrophage-mediated acute inflammatory responses 的最新研究論文。該研究發(fā)現，炎性巨噬細胞糖原代謝處于活躍狀態(tài)，一方面利用糖原代謝維持巨噬細胞的存活，同時利用該代謝中間產物UDPG作為核心信號分子調控巨噬細胞炎性激活。

這是黃波課題組繼2018和2020年在 Nature Cell Biology 發(fā)表兩篇關于免疫細胞糖原代謝研究之后的又一重要研究論文。

巨噬細胞是機體最核心的免疫細胞類型之一，參與到各種重大疾病之中，不僅包括腫瘤、心腦血管疾病、肥胖和糖尿病，而且包括各種自身免疫性疾病和傳染性疾病。

尤其引人關注的是，巨噬細胞過度炎性激活可導致膿毒敗血癥（感染導致的機體休克及死亡），是臨床CAR-T細胞產生炎癥風暴的關鍵因素，也是當前新冠肺炎死亡的重要誘因。因此，控制巨噬細胞炎性激活是治療炎癥風暴致死的核心點，然而巨噬細胞炎性激活起始的關鍵調控點并沒有被找到。

糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝細胞和肌細胞中，其通過糖原的合成和分解來維持機體血液中葡萄糖濃度的穩(wěn)定。長期以來，糖原僅被認為作為葡萄糖的儲存分子，而參與能量代謝。黃波團隊先前的研究卻發(fā)現，記憶性T細胞通過糖原代謝調節(jié)記憶的形成和維持（Nat Cell Biol. 2018；Nat Cell Biol. 2020）。糖原的這種代謝方式，已不再是提供能量，而是通過產生NADPH 和還原型谷胱甘肽來提供細胞抗氧化的有效途徑。

課題組進一步研究發(fā)現，糖原代謝在調控炎癥巨噬細胞的功能和存活中也發(fā)揮著重要作用。在炎性巨噬細胞中，糖原的合成和分解是同時進行的。首先，巨噬細胞炎性激活時，對外源葡萄糖的攝取增加，并通過消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖，而該6-磷酸葡萄糖可轉向糖原的合成，合成的糖原經分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此時的6-磷酸葡萄糖則進入磷酸戊糖途徑，產生還原型NADPH，維持高水平的還原性谷胱甘肽，及時清除細胞內的自由基，從而維持炎性巨噬細胞的存活。

更重要的是，在糖原合成時，1-磷酸葡萄糖經尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶（Ugp2）生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glucose，UDPG）。UDPG通過轉移葡萄糖基團完成糖原的合成；同時，UDPG還通過高爾基體分泌至細胞外，并作為信號分子和巨噬細胞膜表面的嘌呤能受體P2Y14結合。UDPG/P2Y14信號通路不僅通過激活細胞內RARβ而上調STAT1的表達，而且通過下調磷酸酶TC45進而促進STAT1的磷酸化。STAT1是控制巨噬細胞炎性表型的關鍵轉錄因子，STAT1的上調表達及磷酸化最終導致了巨噬細胞的炎性激活。

糖原代謝調控巨噬細胞炎性活化的機理闡明，對于臨床治療急性免疫應答導致機體死亡具有重要意義，對于治療當前的新冠肺炎也具有潛在價值。

華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院免疫學系馬婧薇副教授、2017級博士生位珂珂以及協和醫(yī)院心外科劉雋煒副主任醫(yī)師為這篇論文的共同第一作者。黃波教授為論文通訊作者，華中科技大學為論文第一通訊單位。該研究獲得國家自然科學基金委基金和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程的資助。

用于癌癥免疫治療的改造巨噬細胞

美國賓夕法尼亞大學Saar Gill課題組研制了用于癌癥免疫治療的人類嵌合抗原受體（CAR）巨噬細胞。2020年3月23日出版的《自然-生物技術》在線發(fā)表了這項成果。

基于巨噬細胞獨特的效應子功能及其穿透腫瘤的能力，研究人員用CAR對人類巨噬細胞進行了基因工程改造，以指導其對腫瘤的吞噬活性。研究發(fā)現，嵌合腺病毒載體克服了人巨噬細胞對基因操縱的固有抵抗力，并賦予其持續(xù)的促炎（M1）表型。 在體外CAR巨噬細胞（CAR-Ms）顯示出抗原特異性吞噬作用和腫瘤清除率。

在兩個實體瘤異種移植小鼠模型中，單次使用人CAR-M可減少腫瘤負荷并延長總體生存期。CAR-M活性的特征表明，CAR-M表達促炎的細胞因子和趨化因子，將M2巨噬細胞轉化為M1、上調抗原呈遞機制、募集抗原并將其呈遞給T細胞，并抵抗免疫抑制細胞因子的作用。在人源化小鼠模型中，CAR-Ms進一步顯示出可誘導的促炎腫瘤微環(huán)境并增強抗腫瘤T細胞的活性。

據悉，CAR-T細胞療法已在血液系統惡性腫瘤中顯示出應用前景，但其在實體瘤中的應用一直具有挑戰(zhàn)。

來源：BioWorld

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網址: 華中科技大學揭示糖原代謝調控炎性巨噬細胞機制 http://www.u1s5d6.cn/newsview236040.html