導(dǎo)讀

隨著生活水平的提高，肥胖在人群中已越來越普遍，已成為威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。肥胖，是一種能量平衡失調(diào)的狀態(tài)，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病、非酒精性脂肪性肝等?？蒲蓄I(lǐng)域內(nèi)對能量穩(wěn)態(tài)的決定因素進行了數(shù)十年的研究，但超重、肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生率仍在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。

有研究發(fā)現(xiàn)，當身體處于禁食狀態(tài)時，負責分解精氨酸的基因異?；钴S；也有課題組發(fā)現(xiàn)精氨酸酶 2（ARG2），作為肝細胞葡萄糖戒斷誘導(dǎo)因子，能夠發(fā)揮部分熱量限制的治療性作用。此外，精氨酸酶 1 和精氨酸酶 2 的多態(tài)性決定了添加或未添加精氨酸的飲食環(huán)境下身體的精氨酸水平?？傊@些數(shù)據(jù)提示，增加精氨酸分解代謝可以調(diào)節(jié)宿主的精氨酸狀態(tài)，從而在治療上指導(dǎo)能量代謝。

2022 年 1 月 18 日，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位的研究人員在 Cell Reports Medicine 期刊發(fā)表了題為 Pegylated arginine deiminase drives arginine turnover and systemic autophagy to dictate energy metabolism 的文章，他們的研究結(jié)果表明，在肥胖的老鼠中，精氨酸分解代謝相關(guān)藥物 ADI-PEG 20 (arginine catabolism via pegylated arginine deiminase) 顯著提高了其胰島素敏感性，改善了小鼠的膽固醇水平，減少了肝臟中的脂肪堆積，并降低了炎癥。

因此，對于從出生起就有肥胖傾向的老鼠來說，藥物治療可以保護它們免受典型的體重增加；對于那些因高脂肪、高糖飲食而變得肥胖的老鼠來說，藥物治療可使它們的體重減輕?？傊?，肝細胞和全身的精氨酸分解代謝在決定外周能量和胰島素穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮了典型的作用，并且這種作用可以通過現(xiàn)有藥物干預(yù)實現(xiàn)。

圖片來源：Cell Reports Medicine

主要研究內(nèi)容

異位表達的精氨酸酶可誘導(dǎo)生熱和胰島素敏感性

前期的研究發(fā)現(xiàn)，禁食能夠誘導(dǎo)肝細胞精氨酸酶 2（Arg2）的表達，在遺傳和飲食誘導(dǎo)的肥胖動物中，在無熱量限制的情況下，Arg2 的上調(diào)足以誘導(dǎo)外周產(chǎn)熱和胰島素增敏。這表明，精氨酸分解代謝本身或 ARG2 可以介導(dǎo)這些效應(yīng)。

為了進一步驗證 ARG2 的調(diào)控作用，他們在肝細胞中高表達了 ARG2，即異位表達的精氨酸脫氨酶（arcA）。對小鼠進行代謝分析的結(jié)果表明，肝細胞定向表達精氨酸脫氨酶適度但顯著地增加了脂肪質(zhì)量百分比，瘦體重百分比降低，此外還能夠增強熱量消耗。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，arcA 還降低了小鼠的空腹血糖，改善了葡萄糖和胰島素耐受。

圖片來源：Cell Reports Medicine

肝臟代謝分析顯示，肝細胞裂解標志物血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），在 arcA 表達的小鼠中較低，而肝細胞合成功能沒有受到顯著影響。arcA 的表達對肝臟具有保護作用：肝臟脂肪化面積百分比減少，肝內(nèi)總膽固醇（TG）、甘油三酯（TC）和非脂化脂肪酸（NEFA）也出現(xiàn)減少，但肝臟重量沒有顯著變化。靶向肝臟代謝組學(xué)結(jié)果顯示出顯著降低的肝內(nèi)鳥氨酸、瓜氨酸、天冬酰胺和丙氨酸；肝臟轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與對照相比，arcA 表達后的基因表達譜出現(xiàn)了明顯分離。

圖片來源：Cell Reports Medicine

通路分析顯示，ARG2 過表達后，在多種代謝過程中均出現(xiàn)顯著上調(diào)，包括有機酸和脂肪酸代謝、花生四烯酸代謝、脂肪酸氧化等。同時，他們還觀察到促炎途徑的抑制，包括粘附、運動、細胞遷移、免疫調(diào)節(jié)和免疫效應(yīng)反應(yīng)等。

這些發(fā)現(xiàn)反映了 ARG2 過表達后的肝臟出現(xiàn)了能量消耗增加和抗炎表型。此外，這些肝臟代謝和炎癥的改善與誘導(dǎo)產(chǎn)生的 LC3B-II 和 FGF21 蛋白在肝臟和血清中的積累有關(guān)，后兩者為肝細胞禁食和應(yīng)激反應(yīng)的生物標志物。

圖片來源：Cell Reports Medicine

藥物介導(dǎo)的精氨酸分解代謝可誘導(dǎo)糖尿病小鼠產(chǎn)熱和胰島素耐受

上述的實驗證明，肝細胞特異性 arcA 表達可顯著改善遺傳性糖尿病小鼠的胰島素抵抗、糖耐受性和血脂異常。ADI-PEG-20 是一種穩(wěn)定的聚乙二醇化精氨酸脫氨酶偶聯(lián)物，已被用于治療各種癌癥，包括肝細胞癌。實驗數(shù)據(jù)表明，與肝細胞 arcA 相比，ADI-PEG-20 顯著降低了小鼠的體重和脂肪質(zhì)量百分比，還額外增加了瘦體重的百分比。

圖片來源：Cell Reports Medicine

為了更加詳盡地解析 ADI-PEG 20 的作用機制，他們使用飲食肥胖小鼠模型探討了 ADI-PEG 20 和肝臟 FGF21 分泌及其相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 WT 和 FGF21 KO 小鼠中，ADI-PEG 20 逆轉(zhuǎn)了肥胖誘導(dǎo)的體重增加；然而，有趣的是，ADI-PEG 20 適度地提高了 WT 小鼠的胰島素耐受性，而這種改善在 FGF21 KO 小鼠中卻不存在。

此外，ADI-PEG 20 降低了空腹血清 TG、TC 和 NEFA，但在 FGF21 缺陷小鼠中，卻沒有這種效應(yīng)。總之，這些數(shù)據(jù)表明肝細胞 FGF21 是介導(dǎo) ADI-PEG 20 發(fā)揮產(chǎn)熱、胰島素增敏和抗血脂異常作用的關(guān)鍵因素。

圖片來源：Cell Reports Medicine

自噬系統(tǒng)介導(dǎo)的 ADI-PEG 20 代謝調(diào)控

前期的實驗證明，通過 ADI-PEG 20 可誘導(dǎo)肝臟 LC3BII 積累，這使得研究人員推測自噬系統(tǒng)在其中的作用。通過自噬功能缺陷小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn) ADI-PEG 20 能夠降低空腹 TG、TC、NEFA 和葡萄糖等效應(yīng)均不存在于自噬功能缺陷小鼠，表明 ADI-PEG 20 依賴自噬系統(tǒng)介導(dǎo)胰島素增敏、抗血脂異常和抗脂肪作用。

圖片來源：Cell Reports Medicine

結(jié)語

綜上所述，在這項研究中，他們證明精氨酸分解代謝在調(diào)控機體代謝層面的作用。高親和力精氨酸酶能夠增強宿主精氨酸分解代謝，從而激活關(guān)鍵的肝細胞禁食誘導(dǎo)信號和自噬系統(tǒng)，從而改善肥胖小鼠的多種代謝并發(fā)癥，并表明外源藥物 ADI-PEG 20 可驅(qū)動這些過程。

總之，結(jié)合體內(nèi)藥理學(xué)、小鼠遺傳學(xué)和基于組學(xué)分析的方法，他們證實了自噬系統(tǒng)和 FGF21 依賴的代謝調(diào)控機制。同時，這些數(shù)據(jù)還表明，在對抗肥胖及其代謝后遺癥的人類臨床試驗中，使用 ADI-PEG 20 療法來驅(qū)動治療性精氨酸分解代謝是合理且可行的。

圖片來源：Cell Reports Medicine

本研究通訊作者 Brian J. DeBosch 說到：「使用 ADI-PEG 20 似乎模仿了禁食的一些代謝和治療效果。我對這種影響的巨大效應(yīng)感到驚訝。在容易增重的老鼠中，服用藥物的那組老鼠的體重最終比沒有服用藥物的那組輕 25% 左右；在高脂肪、高糖飲食的老鼠身上，我們也看到了類似的藥物減輕體重的效果。此外，我們不認為這種藥物的代謝益處主要來自于體重的變化。事實上，在幾項結(jié)果測量中，新陳代謝的變化要先于體重的顯著變化?！?/p>

但該藥物的研究目前停留在小鼠模型階段，尚未進行臨床試驗。同時，藥物能否安全長期服用的問題也等待解決。由于該藥物是一種蛋白質(zhì)，因此隨著時間的推移，患者可能會對它產(chǎn)生免疫反應(yīng)。然而，研究人員仍然認為這種治療在幾周到幾個月內(nèi)可能會發(fā)揮作用。

DeBosch 補充道：「許多考慮進行減肥手術(shù)的肥胖患者必須先減肥，以使手術(shù)更安全。而這類患者在手術(shù)前很難減掉體重的 10%。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的治療方法可能會成為幫助患者在手術(shù)前減肥的重要手段，以降低手術(shù)期間和術(shù)后并發(fā)癥的風險?！?/p>

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