引言

隨著全球肥胖率的持續(xù)攀升，肥胖相關的肝病，尤其是代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, 是非酒精性脂肪肝炎(NASH, nonalcoholic steatohepatitis)的更新命名，以更準確地反映這種疾病與代謝紊亂之間的聯(lián)系），正迅速成為全球健康領域的一個重大挑戰(zhàn)。MASH是一種由肥胖和糖尿病引起的復雜肝臟疾病，可能導致肝臟纖維化、肝衰竭乃至肝癌。根據(jù)最新的流行病學研究，全球約有5%的成年人受到MASH的影響，這一數(shù)字在某些高風險群體中甚至更高。

在這一背景下，Resmetirom的問世被視為對抗這一嚴峻挑戰(zhàn)的重大突破。作為首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療MASH的藥物，Resmetirom在減少肝臟瘢痕組織形成和改善其他疾病標志性癥狀方面顯示出顯著效果。通過增強肝臟對甲狀腺激素的反應，Resmetirom刺激肝臟代謝脂肪酸，從而減輕炎癥和脂肪堆積，為MASH患者帶來希望。

長久以來，由于缺乏有效的治療方法，MASH患者的治療方案多限于生活方式的調整，如飲食和運動，而這些方法往往難以為患者帶來長期的疾病控制。Resmetirom的批準不僅標志著治療MASH的藥物治療領域的突破，也為患者提供了一種新的治療選擇。隨著該藥物的推廣和使用，預期將對全球范圍內MASH患者的治療產(chǎn)生深遠影響，改善他們的生活質量和預后。（3月15日 Nature “First US drug approved for a liver disease surging around the world”）

MASH：一個全球性的挑戰(zhàn)

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種復雜的肝臟疾病，其特征是肝臟中脂肪的異常積累，伴隨著炎癥和肝細胞損傷。MASH是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的一種更為嚴重的形式，與代謝綜合征緊密相關，后者包括諸如肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常等病狀。隨著全球肥胖和糖尿病患者數(shù)量的激增，MASH也隨之成為一個越來越嚴峻的公共衛(wèi)生問題。

肥胖與MASH的關聯(lián)

肥胖是導致MASH的主要風險因素之一。高熱量飲食和久坐生活方式導致的肥胖，會增加肝臟脂肪的積累，進而引發(fā)MASH。肥胖不僅增加MASH的風險，還會加劇已有MASH的病情，使得治療更加困難。

糖尿病與MASH的關聯(lián)

糖尿病，特別是2型糖尿病，與MASH的發(fā)展密切相關。高血糖水平促使體內產(chǎn)生更多的自由脂肪酸，這些脂肪酸被運輸?shù)礁闻K并儲存，從而加劇肝臟脂肪的堆積。此外，胰島素抵抗——糖尿病的一個常見特征，也與肝臟中脂肪積累的增加有關。

從生物標志物到影像學診斷

診斷MASH通常需要綜合實驗室血液檢查、影像學檢查以及在某些情況下進行的肝活檢。雖然肝活檢被視為金標準，但由于其侵入性，臨床上更傾向于使用無創(chuàng)的生物標志物和影像學方法來評估肝臟健康。

MASH的治療策略

目前，MASH的治療主要集中在改變生活方式上，如增加身體活動、調整飲食以及控制體重。針對肥胖和糖尿病的藥物治療也可能對改善MASH有幫助。然而，隨著Resmetirom等靶向藥物的開發(fā)和批準，為MASH患者提供了新的治療希望。

MASH引起的肝臟疾病進展

脂肪肝的形成

MASH的最初階段通常是脂肪肝，這是肝臟中脂肪含量異常增加的狀態(tài)。雖然脂肪肝本身可能不會引起嚴重的肝損傷，但它為更嚴重的肝病提供了基礎。在這一階段，患者可能不會出現(xiàn)明顯的癥狀，因此經(jīng)常被忽視。

炎癥和肝細胞損傷

隨著疾病的發(fā)展，脂肪肝可能進展為非酒精性脂肪肝炎（NASH），即MASH的一種。這一階段的特點是肝臟中的炎癥和肝細胞損傷，可能伴隨著肝功能的輕微下降。炎癥和損傷是由肝臟中積累的脂肪導致的，這種狀況如果不加以控制，可能會導致更嚴重的肝病。

纖維化與肝硬化

持續(xù)的炎癥和損傷會導致肝臟產(chǎn)生過多的瘢痕組織，這一過程被稱為纖維化。隨著時間的推移，過多的瘢痕組織可以導致肝硬化，這是一種肝功能嚴重受損的狀態(tài)。肝硬化是一個嚴重的醫(yī)療狀況，會顯著增加肝衰竭和肝癌的風險。

肝癌風險的增加

在MASH發(fā)展的晚期階段，由于持續(xù)的肝損傷和纖維化，患者發(fā)展為肝癌的風險顯著增加，需要盡早發(fā)現(xiàn)和治療。

治療MASH的歷史挑戰(zhàn)

在過去的幾十年里，治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的努力面臨著重重挑戰(zhàn)。盡管該疾病的發(fā)病率不斷上升，但缺乏有效的藥物治療方案一直是醫(yī)學界的一大難題。

缺乏針對性的治療方法

長期以來，MASH的治療主要依賴于生活方式的調整，如飲食控制和增加體育活動，旨在減輕患者的體重和改善胰島素敏感性。然而，這些方法對于一些患者來說難以持續(xù)執(zhí)行，且效果有限，特別是在疾病晚期。

藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)

盡管市場對于有效的MASH治療藥物需求巨大，但藥物研發(fā)過程中卻遭遇了許多難題。其中包括藥物的安全性問題、療效的不確定性以及臨床試驗中有效評估藥物效果的復雜性。許多看似有希望的藥物最終因為安全性問題或療效不明顯而停止開發(fā)。

診斷標準的不一致

MASH的診斷也是一個難題，因為早期病變往往無明顯癥狀，而且缺乏簡單、準確的非侵入性診斷方法。肝活檢是診斷MASH的“金標準”，但這一方法侵入性強，存在風險，并不適用于所有患者。這增加了疾病管理的難度，也給藥物研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。

綜合治療方法的需求

MASH是一個多因素驅動的疾病，治療需要一個多方位的方法，包括藥物治療、生活方式的改變和潛在并發(fā)癥的管理。開發(fā)能夠綜合解決這些問題的治療方案是一項巨大的挑戰(zhàn)，需要跨學科的合作和創(chuàng)新思維。

Resmetirom的作用機制

調節(jié)甲狀腺激素受體

Resmetirom的核心作用機制在于其對肝臟內甲狀腺激素受體β（THR-β）的激活。甲狀腺激素對于調節(jié)新陳代謝、改善胰島素敏感性以及降低血脂水平等方面起著關鍵作用。通過選擇性激活THR-β，Resmetirom能夠促進肝臟對脂肪酸的代謝，減少脂肪在肝臟中的積累。

促進脂肪酸的代謝

通過激活肝臟中的甲狀腺激素受體，Resmetirom加速了脂肪酸的氧化和消耗過程，降低了肝臟內的脂肪含量。這一過程對于防止脂肪肝的進一步惡化至關重要，因為脂肪的積累是引起MASH及其并發(fā)癥的主要原因。

減少炎癥和纖維化

除了改善脂肪代謝外，Resmetirom還被發(fā)現(xiàn)可以減少肝臟中的炎癥反應和纖維化過程。這對于防止MASH進展為更嚴重的肝臟疾病，如肝硬化和肝癌，具有重要意義。通過減輕炎癥和抑制纖維化，Resmetirom有助于維持肝臟結構的完整性和功能。

在多項臨床試驗中，Resmetirom顯示出了對MASH患者肝功能的顯著改善效果。Resmetirom的初期臨床試驗主要集中在評估藥物的安全性和耐受性。在這些早期研究中，Resmetirom表現(xiàn)出良好的安全性檔案，大多數(shù)受試者均能夠很好地耐受該藥物。輕到中度的副作用較為常見，且多為暫時性和可逆轉的。隨著研究的深入，中期臨床試驗開始關注Resmetirom對MASH生物標志物的影響，包括肝臟脂肪含量、肝功能指標以及炎癥和纖維化的標志物。在這些研究中，Resmetirom展現(xiàn)出了顯著的療效，特別是在減少肝臟脂肪含量和改善肝功能方面。此外，部分受試者的炎癥和纖維化指標也有所改善，預示著Resmetirom對于延緩或逆轉MASH進程的潛力。Resmetirom在晚期臨床試驗中的表現(xiàn)更加引人注目。這些大規(guī)模的多中心試驗旨在驗證Resmetirom的長期療效和安全性。初步結果顯示，Resmetirom不僅能夠顯著減少肝臟中的脂肪含量，而且在一定比例的患者中改善了肝纖維化的情況。這一結果對于MASH的治療具有重要意義，因為纖維化的逆轉通常被視為治療成功的關鍵指標。

Resmetirom與現(xiàn)有治療方法的對比

長期以來，MASH的治療主要依賴于生活方式的調整，包括飲食控制和增加運動等。盡管這些方法在一定程度上能夠控制MASH的發(fā)展，但對于已經(jīng)發(fā)展到中晚期的患者來說，其效果有限。相比之下，Resmetirom作為一種藥物療法，能夠直接作用于疾病的生物機制，為患者提供了更為直接和有效的治療途徑。

在Resmetirom出現(xiàn)之前，市場上幾乎沒有專門針對MASH的藥物。一些用于治療相關疾病（如糖尿病、高血壓等）的藥物間接被用于MASH患者，但這些藥物往往無法直接針對MASH的病理變化。Resmetirom的出現(xiàn)填補了這一空白，提供了一種針對MASH特有病理的治療方案。

與傳統(tǒng)治療方法相比，Resmetirom的作用機制具有明顯的差異性。它通過模擬甲狀腺激素的作用，直接調節(jié)肝臟的代謝過程，從而減少肝臟中的脂肪積累、炎癥和纖維化。這種針對性的治療方式使得Resmetirom在改善肝功能方面展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢。

在臨床試驗中，Resmetirom展示出了優(yōu)異的療效，特別是在減少肝臟脂肪含量和改善肝臟炎癥、纖維化方面。此外，Resmetirom的安全性檔案亦表現(xiàn)良好，大多數(shù)患者能夠很好地耐受。這與一些傳統(tǒng)治療方法可能引起的副作用相比，表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。

Resmetirom的長期療效

Resmetirom作為一種針對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的創(chuàng)新治療方法，雖然在短期內展現(xiàn)出了顯著的治療潛力，但其長期療效仍是一個待解決的未知領域。

考慮到MASH是一種慢性疾病，具有逐漸進展的特點，Resmetirom的長期療效對于控制疾病進展至關重要。

長期安全性：任何藥物長期使用都需考慮其安全性，尤其是對于慢性疾病的治療。雖然FDA的加速批準考慮了Resmetirom的初步療效，但持續(xù)監(jiān)控其長期安全性對于保護患者健康至關重要。包括觀察罕見副作用和長期使用可能帶來的風險。

療效驗證：持續(xù)跟蹤Resmetirom的實際療效，尤其是在不同人群和疾病階段中的效果，以驗證其在臨床試驗中展示的療效。

療效的持續(xù)性：確定Resmetirom的治療效果是否能夠在長期治療中持續(xù)，以及是否存在任何效果減退的情況，對于評估其長期療效至關重要。

現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)的收集：收集和分析來自現(xiàn)實世界設置中的Resmetirom使用數(shù)據(jù)，以補充臨床試驗結果，為長期療效提供更全面的視角。

經(jīng)濟可承受性：長期治療的經(jīng)濟負擔是患者和衛(wèi)生系統(tǒng)需要考慮的重要因素，特別是在資源有限的地區(qū)。

未來研究的方向

個體化治療：研究Resmetirom在不同患者個體中的療效差異，探索個體化用藥方案，以提高治療效率和安全性。

組合療法：考慮到MASH的復雜性和多因素特點，未來的研究可能會探索Resmetirom與其他治療方法（如生活方式干預、其他藥物治療等）的組合應用效果。

機制深入研究：深入探索Resmetirom的作用機制，特別是其對肝臟代謝和纖維化過程的影響，以揭示更多治療MASH的潛在途徑。

經(jīng)濟評估：評估Resmetirom的經(jīng)濟效益，包括其對降低MASH相關并發(fā)癥風險、減少醫(yī)療成本的長期影響，以支持其在醫(yī)療體系中的廣泛應用。

治療MASH的未來路徑

其他潛在治療方案的探索：如Semaglutide（司美格魯肽）

隨著代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）治療研究的不斷深入，除了Resmetirom之外，其他潛在的治療方案也逐漸受到關注。其中，Semaglutide作為一種新興的治療選擇，顯示出治療MASH的潛力。

Semaglutide是一種GLP-1受體激動劑，主要用于治療2型糖尿病。通過模擬GLP-1的作用，Semaglutide可以增強胰島素分泌，抑制過多的糖原分解，并降低血糖水平。近期的研究表明，Semaglutide除了對糖尿病的治療效果外，還可能對MASH有積極影響。

在MASH的治療研究中，Semaglutide顯示出了減少肝臟脂肪積累、降低炎癥水平以及改善肝纖維化的潛力。這些效果主要得益于其在調節(jié)血糖水平的同時，對體重管理和代謝改善的綜合作用。

相較于生活方式的調整和現(xiàn)有的藥物治療，Semaglutide提供了一種通過內分泌調節(jié)機制影響MASH進程的新途徑。特別是對于那些同時患有2型糖尿病和MASH的患者，Semaglutide可能成為一種集血糖控制和肝臟保護于一體的治療方案。

綜合管理MASH：飲食、運動與藥物治療

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的綜合管理策略強調了飲食、運動與藥物治療三方面的緊密結合。這種全方位的治療方法旨在從根本上改善患者的生活方式，同時利用藥物治療控制疾病進展，以期達到最佳的治療效果。

飲食管理

平衡飲食：推薦患者遵循富含蔬菜、水果、全谷物以及低脂肉類的飲食結構，限制高糖、高脂肪食物的攝入。

控制熱量攝入：鼓勵通過減少熱量攝入并進行定期體重監(jiān)測來達到適宜的體重管理目標。

個性化飲食計劃：根據(jù)患者的具體狀況，如伴隨疾病、飲食偏好等，制定個性化的飲食計劃。

運動計劃

定期體育活動：建議MASH患者每周進行至少150分鐘的中等強度運動，如快步走、游泳或騎自行車等。

逐步增加運動量：對于久坐或運動量較少的患者，應逐漸增加運動量，避免運動過度導致的潛在傷害。

監(jiān)測運動反應：定期評估運動對患者健康狀態(tài)的影響，必要時調整運動計劃。

藥物治療

Resmetirom的應用：作為治療MASH的新興藥物，Resmetirom可作為輔助治療手段，幫助控制肝臟脂肪沉積和炎癥。

個體化藥物方案：根據(jù)患者的病情嚴重程度、藥物反應和可能的副作用，制定個體化的藥物治療方案。

綜合干預：藥物治療應與飲食和運動計劃相結合，形成一個多方面的綜合治療策略。

預防措施及早期干預的重要性

在代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的管理中，預防措施和早期干預起著至關重要的作用。通過實施有效的預防策略和及時干預，可以顯著降低MASH的發(fā)病率，減緩疾病進展，甚至避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

MASH的預防策略

健康飲食：均衡膳食，限制高糖和高脂食物的攝入，增加蔬菜、水果和全谷物的比例，有助于控制體重和減少肝臟脂肪積累。

定期體育活動：保持規(guī)律的體育活動，如每周至少150分鐘的中等強度有氧運動，有助于改善身體代謝和增強胰島素敏感性。

體重管理：通過健康飲食和規(guī)律運動，維持健康體重，對于預防MASH至關重要。

早期干預的意義

及時識別風險因素：通過定期體檢和肝臟功能測試，及時識別MASH的風險因素，如肥胖、糖尿病和高血脂。

早期治療：對于高風險人群，早期采取生活方式干預和必要的藥物治療，可以有效控制疾病進展，減少肝臟損傷。

健康教育：提高公眾對MASH及其潛在危害的認識，通過健康教育促進健康生活方式的采納。

面臨的挑戰(zhàn)

公眾意識不足：盡管MASH的發(fā)病率逐年上升，但公眾對這一疾病的認識仍然有限，這影響了預防和早期干預措施的實施。

生活方式改變難度：對許多人而言，改變飲食習慣和生活方式是一項挑戰(zhàn)，需要持續(xù)的動力和支持。

醫(yī)療資源分配：在資源有限的地區(qū)，對于MASH的篩查和早期治療可能缺乏足夠的醫(yī)療資源。

Q&A

Resmetirom的治療原理是什么？

Resmetirom是一種創(chuàng)新的藥物，專門用于治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。它通過模擬甲狀腺激素的作用，針對肝臟的代謝路徑進行調節(jié)。這種機制可以加速肝細胞中的脂肪酸代謝，減少肝臟中的脂肪積累，從而緩解肝臟炎癥和纖維化的進程。這一過程對于防止MASH進展至更嚴重的肝臟疾病（如肝硬化或肝癌）至關重要。

Resmetirom的常見副作用有哪些？

雖然Resmetirom為MASH患者提供了一種有效的治療選擇，但與所有藥物一樣，它也可能帶來一些副作用。在臨床試驗中觀察到的常見副作用包括：

-消化系統(tǒng)反應：部分患者可能會經(jīng)歷輕微的消化不良、惡心或腹瀉。

-甲狀腺功能影響：由于Resmetirom模擬甲狀腺激素的作用，可能會對患者的甲狀腺功能產(chǎn)生輕微影響。

-疲勞感：少數(shù)患者報告在服用Resmetirom期間感到輕微疲勞。

重要的是，患者在使用Resmetirom進行治療時，應在醫(yī)生的指導下進行，特別是當出現(xiàn)任何副作用或不適時，應及時與醫(yī)生溝通。進一步根據(jù)患者的具體狀況調整治療方案，以確保治療的安全性和有效性。

MASH與非酒精性脂肪肝炎（NASH）有何不同？

MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，以更準確地反映這種疾病與代謝紊亂之間的聯(lián)系。MASH強調了除了肝臟脂肪沉積外，患者常伴有胰島素抵抗、高血壓和高膽固醇等代謝綜合征癥狀。相比之下，NASH的定義主要集中在肝臟的病理變化上，即肝臟脂肪化伴有炎癥和細胞損傷。

Resmetirom是否適用于所有MASH患者？

Resmetirom作為一種治療MASH的藥物，其適用性需要根據(jù)患者的具體情況來判斷。醫(yī)生會考慮患者的病情嚴重程度、伴隨疾病以及其他可能的治療方案來決定是否使用Resmetirom。盡管Resmetirom在臨床試驗中顯示出對多數(shù)MASH患者有益的效果，但對于特定個體的適用性仍需專業(yè)醫(yī)生的評估。

原文鏈接

Ledford H. First US drug approved for a liver disease surging around the world. Nature. Published online March 15, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00747-9

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