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01代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已成為全球最常見的慢性肝病之一，近38%的全球患者患病率在2型糖尿病人群中更高，約65%。

02肝纖維化程度是MASLD病情進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)，而胰島素抵抗（2型糖尿病）、超重和酒精攝入是其中可控的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

03目前治療干預(yù)策略普遍針對(duì)這些代謝性疾病共同的生理病理機(jī)制，如飲食干預(yù)、增加鍛煉、減輕體重等。

04由于此，瘦型MASLD和2型糖尿病合并MASLD患者的結(jié)局可能更差，需要更加警惕。

05目前全球已有8款針對(duì)性治療MASH的療法處于中后期臨床研發(fā)階段，涉及調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝、炎癥、胰島素敏感性/血糖代謝的多個(gè)關(guān)鍵分子。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯隨著肥胖和2型糖尿病患病率持續(xù)升高，代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD，俗稱“脂肪肝”）已成為全球最常見的慢性肝病之一，近兩年流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，全球MASLD的患病率近38%，在2型糖尿病人群中患病率更高，約65%。
MASLD的自然病程復(fù)雜而漫長，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)炎癥、肝纖維化，而肝纖維化最終可能導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌；MASLD還與代謝綜合征和2型糖尿病互為因果，共同促進(jìn)動(dòng)脈硬化性心血管病、肝外腫瘤等。近期，《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）發(fā)表綜述，詳細(xì)闡述了醫(yī)學(xué)界對(duì)于MASLD肝損傷動(dòng)態(tài)進(jìn)展、不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的最新認(rèn)識(shí)，并為識(shí)別高?；颊?、減輕風(fēng)險(xiǎn)提供指導(dǎo)?？傮w而言，肝纖維化程度是病情進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)，而胰島素抵抗（2型糖尿病）、超重和酒精攝入是其中可控的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；目前治療干預(yù)策略也普遍針對(duì)這些代謝性疾病共同的生理病理機(jī)制。截圖來源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

MASLD的生理病理過程和風(fēng)險(xiǎn)因素

MASLD是一種慢性進(jìn)展性肝病，疾病譜包括代謝相關(guān)脂肪肝（MASL）、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）及其相關(guān)纖維化和肝硬化。其發(fā)生發(fā)展涉及諸多代謝因素?？傮w而言，MASLD與代謝綜合征的特征高度相關(guān)，例如胰島素抵抗、超重、血脂異常和高血壓；而肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵且可改變的驅(qū)動(dòng)因素是胰島素抵抗（2型糖尿?。┏睾途凭?。通常，肥胖帶來的內(nèi)臟脂肪沉積和外周胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的游離脂肪酸水平和葡萄糖水平升高，這樣的營養(yǎng)過剩狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)的脂肪和甘油三酯增加，引發(fā)MASLD。在體重、脂質(zhì)、血糖代謝的進(jìn)一步影響下，以及在腸道微生物群次級(jí)膽汁酸、飲酒等因素的作用下，肝臟炎癥小體活化、活性氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，會(huì)進(jìn)一步發(fā)展到MASH合并肝纖維化的階段。值得注意的是，胰島素抵抗和2型糖尿病是纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著肝巨噬細(xì)胞（庫普弗細(xì)胞）和星狀細(xì)胞的活化，MASH會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化。酒精也會(huì)額外促進(jìn)肝硬化的過程。值得注意的是，在MASLD初期和MASH階段，通過飲食干預(yù)、增加鍛煉、減輕體重，都能夠逆轉(zhuǎn)疾病，恢復(fù)到健康肝臟的狀態(tài)。遺傳因素也會(huì)影響MASLD風(fēng)險(xiǎn)。MASLD的估計(jì)遺傳率約為20%-50%，一些明確的風(fēng)險(xiǎn)基因包括PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7，這些基因參與了線粒體、膽固醇和脂肪生成功能。研究提示，MASLD遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的10%人群，肝硬化和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)分別是遺傳風(fēng)險(xiǎn)最低10%人群的2.5倍和6.0倍。

MASLD病情發(fā)展會(huì)經(jīng)過多久？

總體而言，所有MASLD患者（包括從初期到嚴(yán)重肝纖維化階段）中，約有3%會(huì)在經(jīng)過15-20年后逐漸發(fā)展出現(xiàn)主要不良肝臟結(jié)果（肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝失代償?shù)龋?。在MASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格（如采用活檢）的研究中，不良結(jié)局發(fā)生率更高。經(jīng)活檢確診的MASLD患者中，在后續(xù)7-20年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化或終末期肝病的總體比例約為7%-12%。一項(xiàng)薈萃分析納入接受過兩次肝活檢的患者的肝纖維化進(jìn)展率數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)，大致平均每10年病情會(huì)進(jìn)展一個(gè)階段。▲MASLD從單純脂肪變性到肝硬化、肝失代償和肝細(xì)胞癌的自然病程（圖片來源：參考資料[1]）隨著肝纖維化嚴(yán)重程度增加，進(jìn)展為肝失代償?shù)臅r(shí)間越快。F0-F1期患者中，平均至少經(jīng)過33-34年會(huì)發(fā)展為肝失代償，在F2、F3和肝硬化（F4期）患者中，這個(gè)數(shù)字則分別為23年、12年、6年。

相關(guān)疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高

瑞典一項(xiàng)大型研究顯示，確診為MASLD的患者，平均預(yù)期生存期比一般人群少2.8年。隨著肝纖維化階段的增加，肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加。近千名經(jīng)活檢證實(shí)的MASLD患者的長期隨訪（中位數(shù)超過18年）數(shù)據(jù)顯示，研究開始時(shí)為F0~F3期MASLD患者8%–20%死于肝臟相關(guān)原因，在基線肝硬化患者中這一比例上升至54%。肝硬化是導(dǎo)致門靜脈高壓相關(guān)事件和肝細(xì)胞癌發(fā)展的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)覆蓋15萬代償期肝硬化患者的綜述研究發(fā)現(xiàn)，MASLD肝硬化患者發(fā)生肝失代償?shù)?年累積風(fēng)險(xiǎn)為24%。一項(xiàng)涵蓋4428名MASLD患者（包括770名[17%]組織學(xué)肝硬化患者）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與無纖維化的患者相比，肝硬化患者的肝臟相關(guān)死亡率高出11倍，全因死亡率高出4倍。此外，MASLD患者的心血管疾病和肝外癌癥風(fēng)險(xiǎn)也更高。大型研究顯示，相比非MASLD人群，MASLD患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非MASLD人群的約1.45~2.6倍；MASLD患者的胃腸道癌癥發(fā)病率比非MASLD人群高1.5-2倍，患肺癌、泌尿系統(tǒng)癌癥、乳腺癌和婦科癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。

兩類人得脂肪肝更需警惕

兩類特殊MASLD患者的結(jié)局可能更差：瘦型（體重健康）MASLD和2型糖尿病合并MASLD。相比全球其他地區(qū)，亞洲人群的瘦型MASLD發(fā)病率更高。瘦型MASLD人群常常攜帶MASLD相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)基因，其不良結(jié)局發(fā)生率甚至高于超重/肥胖MASLD患者。約2/3的2型糖尿病患者合并MASLD。瑞典一項(xiàng)覆蓋40萬名2型糖尿病患者的研究數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病患者的嚴(yán)重肝病15年發(fā)病率約為2%-3%，是一般人群的兩倍。薈萃分析顯示，相比未合并2型糖尿病的MASLD患者，合并2型糖尿病的MASLD患者疾病進(jìn)展更快，肝功能失代償進(jìn)展速度是前者兩倍多，肝細(xì)胞癌的發(fā)生率是前者的5倍，而且糖化血紅蛋白（HbA1c）水平越高，肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)也越大。圖片來源：123RF

MASLD的隨訪與監(jiān)測

在疾病監(jiān)測方面，肝纖維化4項(xiàng)（FIB-4）和瞬時(shí)彈性成像（用于評(píng)估肝臟脂肪含量和纖維化）是臨床普遍使用的非侵入性檢測方式，兩者組合可準(zhǔn)確診斷晚期纖維化，并可預(yù)測肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)。目前國際指南普遍推薦將FIB-4用于MASLD患者風(fēng)險(xiǎn)分層，隨后輔以瞬時(shí)彈性成像檢測。多數(shù)指南也普遍建議定期進(jìn)行非侵入性檢測，但對(duì)于檢測頻率的建議有所不同：歐洲肝病學(xué)會(huì)指南建議，晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)較低（FIB-4＜1.3）的患者，可每3年進(jìn)行一次FIB-4檢測。美國肝病學(xué)會(huì)指南建議根據(jù)代謝風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整檢測頻率：血糖水平異?；虼x風(fēng)險(xiǎn)因素≥2項(xiàng)的患者，每1-2年進(jìn)行一次FIB-4檢測；其他人群則每2-3年進(jìn)行一次FIB-4檢測。對(duì)于晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)較高（FIB-4＞1.3）的患者，指南建議的瞬時(shí)彈性成像檢測頻率從每年1次到每3年一次不等，具體需結(jié)合臨床專家評(píng)估而定。

MASLD如何逆轉(zhuǎn)、治療？

基于MASLD與肥胖、糖尿病等代謝因素密切相關(guān)，目前干預(yù)措施和新藥研究也大多針對(duì)代謝性疾病共同的生理病理機(jī)制。圖片來源：123RF一項(xiàng)里程碑式研究顯示，1年內(nèi)體重減輕超過5%的MASLD患者，肝臟脂肪變性和炎癥也隨之減輕，體重減輕超過10%的患者也出現(xiàn)纖維化消退的跡象。在接受減肥手術(shù)的患者也觀察到類似的結(jié)果，70%患者實(shí)現(xiàn)纖維化消退。雖然缺乏關(guān)于戒酒如何影響MASLD進(jìn)展的研究，但關(guān)于酒精相關(guān)性肝病的研究表明，戒酒可改善患者結(jié)局。在藥物治療方面，目前僅有一款MASH藥物Rezdiffra（resmetirom）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)來治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的非肝硬化MASH成人患者。SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑均可以改善血糖控制并減輕體重，而減重有益肝臟。正在進(jìn)行的研究表明，SGLT2抑制劑顯示能夠減少肝臟脂肪變性和炎癥，但對(duì)肝纖維化沒有任何影響。兩款GLP-1類療法tirzepatide和survodutide在2期試驗(yàn)中被證明能夠減少脂肪變性、炎癥和纖維化。根據(jù)公開信息，目前全球已有8款針對(duì)性治療MASH的療法處于中后期臨床研發(fā)階段。這些療法的靶點(diǎn)多樣化，涉及調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝、炎癥、胰島素敏感性/血糖代謝的多個(gè)關(guān)鍵分子；藥物類型則以口服小分子藥物為主，也包括多肽、蛋白類。全球已上市或處于中后期臨床研發(fā)MASH療法注：本表由藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)根據(jù)公開資料梳理，數(shù)據(jù)截至2024年11月18日。如有遺漏，歡迎補(bǔ)充。

小結(jié)

目前，肝纖維化階段（無論是直接評(píng)估還是通過影像學(xué)或生物標(biāo)志物進(jìn)行估計(jì)）是MASLD病情進(jìn)展為肝硬化的最準(zhǔn)確預(yù)測指標(biāo)。胰島素抵抗、體重超標(biāo)和酒精攝入，以及遺傳因素將影響肝纖維化的進(jìn)展。大多權(quán)威機(jī)構(gòu)均建議定期監(jiān)測疾病進(jìn)展，這對(duì)于持續(xù)具有或新出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者而言尤其重要。

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