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《自然》：效果比肩GLP

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月19日 08:40

AI劃重點(diǎn) · 全文約2077字，閱讀需6分鐘

1.美國斯坦福大學(xué)的Katrin J. Svensson團(tuán)隊(duì)利用AI計(jì)算工具篩選出一種具有減肥功效的新型天然生物活性肽，名為BRINP2相關(guān)肽(BRP)。

2.BRP在小鼠和迷你豬實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，能顯著抑制食物攝入，具有顯著的減重和血糖改善效果，效果與GLP-1受體激動(dòng)劑不相上下。

3.除此之外，BRP的作用機(jī)制與GLP-1、瘦素、黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)等食欲相關(guān)肽類激素的調(diào)控機(jī)制相互獨(dú)立。

4.目前，BRP的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討，評估其長期使用的安全性和效果。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

今年兩會(huì)的熱詞——“減肥”。

咱們的國家衛(wèi)健委大聲呼吁：不要再大意啦，大家一定要開始關(guān)注體重管理了??！

這不是提倡“以瘦為美”或者傳播焦慮，確實(shí)是從健康出發(fā)。肥胖癥作為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，已成為多種代謝疾病的危險(xiǎn)因素，會(huì)引起2型糖尿病、心血管疾病以及各種糟心折磨人的病癥。舉個(gè)身邊的例子，奇點(diǎn)糕好搭子三番五次去醫(yī)院就診，查打嗝，腸胃鏡做完毫無大礙，讓減肥；查腳后跟疼痛，醫(yī)生說是體重大壓的，減肥就行。嗯，開始，明天就開始。

體重管理，一方面是靠自覺，合理運(yùn)動(dòng)、睡覺、飲食，具體有哪些生活方式干預(yù)措施大家可以搜搜我們往日的文章。另一方面便是借助外力，采取藥物或減肥手術(shù)等治療手段。

比如司美格魯肽、利拉魯肽等胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，已被批準(zhǔn)減重適應(yīng)癥。這些藥物的原理其實(shí)就是模擬咱們體內(nèi)的天然生物活性肽GLP-1，從而參與調(diào)節(jié)能量平衡、食欲和體重控制。

這回，美國斯坦福大學(xué)的Katrin J. Svensson團(tuán)隊(duì)利用AI計(jì)算工具又篩選得到了一種具有減肥功效的新型天然生物活性肽，名為BRINP2相關(guān)肽（BRP）。論文于近日發(fā)表在頂刊《自然》。

小鼠和迷你豬實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，BRP能夠顯著抑制食物攝入，在高脂飲食背景下具有顯著的減重和血糖改善效果，效果與GLP-1受體激動(dòng)劑不相上下，且不會(huì)帶來焦慮情緒或改變行為偏好等副作用。BRP通過激活下丘腦神經(jīng)元的信號通路發(fā)揮食欲調(diào)控作用，與已知幾種食欲相關(guān)肽類激素的機(jī)制相獨(dú)立，為肥胖癥治療提供了一個(gè)全新方向。

論文首頁截圖

肽類激素是一類體內(nèi)豐度較低、由少于100個(gè)氨基酸組成的小分子，在能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等生理過程中發(fā)揮著重要作用，因此成為調(diào)節(jié)肥胖的潛在靶點(diǎn)，目前已鑒定出神經(jīng)肽Y、胰島素、瘦素、GLP-1等12種與攝食調(diào)節(jié)相關(guān)的肽類激素。

已知一種關(guān)鍵酶類——前激素轉(zhuǎn)化酶1/3（PCSK1/3），參與許多代謝相關(guān)肽類激素的加工，例如將前胰高血糖素切割處理為具有生物活性的GLP-1。在這項(xiàng)研究中，Katrin J. Svensson團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)名為“Peptide Predictor”的AI計(jì)算工具，旨在通過系統(tǒng)的預(yù)測和分析，識別由PCSK1/3切割產(chǎn)生的具有抗肥胖特性的生物活性肽。

設(shè)計(jì)原理

他們從2082種人體分泌蛋白中識別出373種前體蛋白，預(yù)測它們可以生成2683種不同的肽段，大多來自大腦和肝臟，其中21%-23%的肽段可能具有生物活性。通過體外實(shí)驗(yàn)，研究者們鑒定出表現(xiàn)較高生物活性的BRINP2相關(guān)肽（BRP），它由前體蛋白BRINP2經(jīng)PCSK1/3切割而生成，長度為12個(gè)氨基酸肽。

研究者們發(fā)現(xiàn)，BRP及其前體蛋白BRINP2主要在大腦中表達(dá)，無論小鼠、豬豬或者人類都是如此，人類腦脊液BRP濃度為700pM-3nM。他們還借助AI工具AlphaFold對BRP的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了預(yù)測（下圖n）。

篩選找到BRP

BRP也確實(shí)有減肥的本領(lǐng)在身。

小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，BRP能顯著抑制食物攝入，不管是什么性別或是什么飲食的小鼠。注射后立即生效，效果可持續(xù)3小時(shí)，其血漿濃度在注射后1分鐘達(dá)到峰值隨后迅速下降。在劑量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，5 mg/kg的BRP能有效減少食物攝入，20 mg/kg幾乎完全抑制食欲。

BRP是通過減少餐次頻率、延長兩餐間隔來降低總攝食量，而每次進(jìn)餐量未發(fā)生變化。注射BRP還能夠降低呼吸交換比率，表明脂肪氧化增加。BRP未引起小鼠的焦慮行為、活動(dòng)能力、水?dāng)z入量、蔗糖偏好等變化，沒有出現(xiàn)惡心和厭食的現(xiàn)象。

在14天的治療周期里，相比生理鹽水，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠注射5 mg/kg的BRP之后平均減重達(dá)4 g。小鼠的葡萄糖耐受性、胰島素敏感性、肝臟脂質(zhì)沉積得到改善，空腹血糖、胰島素水平降低，皮下白色脂肪組織、棕色脂肪組織、肝臟重量減少，只減脂肪質(zhì)量而不影響瘦體重，效果與100 μg/kg的GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽的效果相當(dāng)。

小鼠注射BRP之后體重減輕，血糖、脂肪代謝改善

研究者們在迷你小豬豬這一更接近人類的動(dòng)物模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。給3個(gè)月大的尤卡坦小型豬注射2 mg/kg的BRP之后，相比注射生理鹽水，1小時(shí)內(nèi)小豬食物攝入量減少50%，類似注射8 μg/kg的利拉魯肽的效果，且小豬沒有不高興。

很好。這些結(jié)果表明，BRP在不同物種中均表現(xiàn)出顯著的食欲抑制效果，能夠有效逆轉(zhuǎn)小鼠的肥胖和代謝綜合征，且不會(huì)引起不良行為或情緒反應(yīng)，為其作為新型抗肥胖藥物的開發(fā)提供了有力支持。

從機(jī)制來看，BRP對食欲的把控是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的，而且與GLP-1、瘦素、黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）這幾種食欲相關(guān)肽類激素的調(diào)控機(jī)制相互獨(dú)立。BRP主要激活下丘腦的結(jié)節(jié)區(qū)、視前區(qū)、弓狀核、背內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)元的FOS基因表達(dá)并激活cAMP-PKA-CREB-FOS信號通路，調(diào)節(jié)與食欲和代謝相關(guān)的神經(jīng)回路，進(jìn)而影響食物攝入和能量消耗。

BRP調(diào)節(jié)食欲的機(jī)制

BRP的出現(xiàn)，為我們的減肥大業(yè)提供了一個(gè)新的研究方向和治療策略。盡管BRP首次亮相就展示了較好的肥胖治療效果，但其具體的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討，評估其長期使用的安全性和效果。走向臨床，還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)亍?/p>

參考文獻(xiàn)：

[1]Coassolo, L., B. Danneskiold-Sams?e, N., Nguyen, Q. et al. Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08683-y