圖片來源：攝圖網(wǎng)

◎本報記者 韓揚眉

不節(jié)食、不運動還想減肥，這是減重人士的夢想。

最近，科研人員開發(fā)出一種安全性高、免注射新藥，實驗證明對減重有效。

近日，《腸道》在線發(fā)表中科院北京生命科學(xué)研究院研究員趙方慶團隊最新成果。他們利用小鼠、大鼠及獼猴等多種飲食性肥胖動物模型，證實其自主開發(fā)的靶向“菌腸腦軸”的可口服小肽D3具有顯著減重作用。

關(guān)鍵減重分子“小肽D3”

目前已上市的減肥藥雖然能在短時間內(nèi)讓人變瘦，但其多發(fā)的胃腸副作用及注射給藥常令人不堪忍受。

越來越多的研究表明，小肽可以有效影響機體代謝及調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，且小肽類藥物因安全性高、副作用小等特點，已被廣泛用于預(yù)防和治療各種疾病。

小肽D3是科研人員捕捉到的關(guān)鍵減重分子。它作用于腸道、微生物和大腦，既能控制飲食量，又能增強腸道防御功能。

博士生、論文第一作者李占占告訴記者，D3直接作用于腸道，可以刺激腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多厭食激素（尿鳥苷素，UGN），同時提高動物的胰島素和瘦素敏感性，這兩種激素在抑制動物吸收更多能量的過程中發(fā)揮著重要作用。

D3可調(diào)節(jié)腸道菌群，還可改善由高脂飲食導(dǎo)致的腸菌紊亂，增加有益菌AKK的豐度。

“菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的機制很復(fù)雜，微小的能量變動就可以重塑其結(jié)構(gòu)。”李占占說，不同細(xì)菌對能量攝入的依賴性不同，比如一些厚壁菌門的細(xì)菌可以幫助宿主吸收能量，所以當(dāng)吃得少時，它們也跟著減少，而為了保持“平衡”狀態(tài)，其他菌種則迅速繁殖，使得腸道菌群生態(tài)逐漸發(fā)生變化。

D3還輻射作用于大腦。它刺激腸道產(chǎn)生厭食激素，從而增強下丘腦中具有抑食效應(yīng)的POMC神經(jīng)元活動，給大腦傳遞信號：我不想吃了！

D3這種以腸道為靶點、可輻射作用于腸道菌群和大腦的“減重”機制，被研究人員稱為“菌腸腦軸”。

最快6周可瘦身

研究人員從人體體液防御素里被腸液酶消化后的終產(chǎn)物中，篩選到一條可改善代謝功能的小肽，隨后基于智能設(shè)計對其改造獲得了具有高細(xì)胞親和力的小肽D3。

小鼠、大鼠及獼猴等多種飲食性肥胖動物是實驗?zāi)Ｐ?，這些動物被給予高脂飲食。研究人員每天給它們服用D3，或是灌胃給藥，每天記錄其體重、采食量，并收集糞便監(jiān)測其菌群改變。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6周里，獼猴體重下降約7.71%，小鼠、大鼠體重也分別在8周和10周里下降12.06%、8.89%。

研究還發(fā)現(xiàn)，D3對于肥胖小鼠具有同樣的減重效果，并可降低由高脂飲食導(dǎo)致的高血糖，改善胰島素耐受性。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，與肥胖具有強相關(guān)性的菌屬也發(fā)生了增減變化，這表明D3具有抵抗由肥胖引起的腸菌紊亂的能力，即降低有害菌、提高有益菌的豐度。

博士生、論文共同第一作者張冰表示，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動物腸道內(nèi)Oscillospira和Desulfovibrio等菌屬顯著減少。其中，Desulfovibrio的豐度與肥胖正相關(guān)，它們可產(chǎn)生硫化氫，破壞腸道上皮黏膜，誘發(fā)慢性炎癥。有研究稱，無菌鼠被給予Desulfovibrio后，小鼠體脂率增加，促進體內(nèi)脂質(zhì)吸收的CD36基因表達(dá)增加。

“定量結(jié)果顯示，Akkermansia豐度提高約100倍，它是一種明星菌屬?，F(xiàn)有研究表明其可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的代謝紊亂，包括脂肪增加、代謝內(nèi)毒素、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗等。D3處理后可以顯著增加阿克曼氏菌的豐度，達(dá)300倍之多?！睆埍f。

暫未發(fā)現(xiàn)副作用

該研究首次研發(fā)出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統(tǒng)闡述了D3的作用靶向部位及其分別針對宿主和腸菌的雙重作用機制，表明D3具有良好的安全性，或成為治療飲食性肥胖的候選藥物。

通訊作者趙方慶表示，D3的優(yōu)勢主要在于可以通過口服發(fā)揮作用，這大大提升了患者的依從性。此外，D3的分子量較小，合成成本更低。“研究為拓展可口服小分子藥物的體內(nèi)外篩選方法提供了新思路，同時為圍繞‘菌腸腦軸’開發(fā)抗肥胖藥物提供了新角度?！?/p>

使用者最為關(guān)注的就是減肥藥的副作用。研究人員表示，在目前3種動物模型的干預(yù)過程中，均未觀察到其他減肥藥常見的嘔吐等胃腸道反應(yīng)。

“我們曾做過小鼠的條件性味覺厭惡測試，結(jié)果顯示在短期內(nèi)小鼠食用D3后沒有明顯味覺厭惡反應(yīng)?！崩钫颊急硎荆弊饔靡话闩c使用周期有關(guān)，在大周期下對副作用展開研究是他們下一步的計劃。

研究團隊將繼續(xù)圍繞成藥性、藥理毒理學(xué)和藥代動力學(xué)開展研究，同時與醫(yī)院合作進行前瞻性臨床研究以進一步觀察其效果。

相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328035

《醫(yī)學(xué)科學(xué)報》 (2022-07-22 第5版 國內(nèi))

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