多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡女性最常見的生殖內分泌代謝疾病，全球女性的發(fā)病率高達 11 - 13%，在中國患病人數超過 2400 萬。這種疾病不僅導致月經失調、排卵障礙和不孕，還往往合并肥胖與胰島素抵抗。更令人擔憂的是，PCOS 具有顯著的遺傳傾向，PCOS 患者女兒的患病風險是常人的 5 倍，現有動物實驗更是揭示 PCOS 可以影響到第三代。然而，這種代際 / 跨代傳遞的機制長期未能得到系統(tǒng)解答，這也限制了干預手段的開發(fā)。

2025 年 2 月 21 日，山東大學生殖醫(yī)學與子代健康全國重點實驗室陳子江 / 趙涵 / 趙世剛研究團隊在《細胞 - 代謝》（Cell Metabolism）期刊在線發(fā)表研究論文，首次證實卵子可以獨立介導 PCOS 的跨代遺傳，并且發(fā)現熱量限制飲食策略可以通過修復卵胚相關基因的 DNA 甲基化異常，有效阻斷 PCOS 的跨代遺傳，為 PCOS 干預策略的開發(fā)奠定了理論基礎。

研究方法

研究團隊采用經典的產前雄激素暴露方法構建了類 PCOS 小鼠模型，并將其卵子與健康精子進行體外受精（IVF），通過代孕獲得子代，該設計有效排除了宮內環(huán)境及撫育行為等混雜因素，從而確保后代的表型完全由卵母細胞決定。結果表明，PCOS 小鼠的卵子能夠獨立介導 PCOS 樣生殖和代謝障礙遺傳至子代、并跨代遺傳至孫代。

研究結果

熱量限制的改善作用 ：通過對 PCOS 小鼠實施 20% 的熱量限制（熱量攝入減少 20%），表型檢測發(fā)現熱量限制不僅能改善 PCOS 小鼠的糖脂代謝紊亂，還可有效阻止 PCOS 樣生殖代謝紊亂的卵源性遺傳。

DNA 甲基化異常的修復 ：全基因組甲基化測序（WGBS）揭示，在 PCOS 模型小鼠的卵子中，涉及胰島素分泌和 AMPK 信號通路的基因出現了顯著的甲基化異常。這些修飾在子代胰腺、脂肪等代謝器官中持續(xù)存在，參與相關基因的表達失調。而孕前對母體的熱量限制干預有效逆轉了卵子的甲基化異常，并且這種糾錯效應能傳遞至子代的代謝器官。此外，在臨床 PCOS 患者的胚胎中，研究團隊同樣觀察到了胰島素分泌和 AMPK 信號通路相關基因的甲基化異常，而 PCOS 女性孕前熱量限制干預同樣能夠顯著修復上述甲基化異常。

臨床意義

這項研究不僅揭示了 PCOS 跨代遺傳的潛在分子機制，還為 PCOS 的臨床干預提供了新的方向和思路。本研究通過闡明胰島素分泌障礙和脂質代謝紊亂在 PCOS 跨代遺傳中的關鍵作用，為未來開發(fā)精準干預策略奠定了堅實的理論基礎。這些發(fā)現不僅有助于改善 PCOS 患者的生殖和代謝健康，還可能對其他代謝性疾病的跨代遺傳阻斷提供重要的參考價值，強調了孕前代謝管理在預防跨代遺傳疾病中的重要性。

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