慢性痛是一類嚴(yán)重危害人類健康的重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全世界20-30%的人群一生中會(huì)經(jīng)歷慢性痛的折磨，其病程可長達(dá)數(shù)年乃至終身。除疼痛感之外，慢性痛往往還會(huì)引發(fā)焦慮、抑郁、厭惡情緒、認(rèn)知改變等一系列并發(fā)癥狀，同時(shí)負(fù)性情緒也會(huì)進(jìn)一步加重慢性疼痛，慢性痛病程的長期持續(xù)和不斷加劇往往使患者痛不欲生。然而，與急性痛相比，臨床上依然缺乏有效且副作用小的慢性痛治療藥物。目前，對(duì)疼痛感知的中樞調(diào)控機(jī)制已有系統(tǒng)研究，并形成從分子、突觸到環(huán)路等不同層面的神經(jīng)可塑性變化的系列假說。然而這種可塑性變化的長期維持需要類似于“學(xué)習(xí)記憶再鞏固過程”長期的傷害性刺激輸入。因此，神經(jīng)可塑性的改變往往是逐漸衰減的過程，并不能完全解釋慢性痛的漸進(jìn)性進(jìn)展機(jī)制。因此，慢性痛的發(fā)生與進(jìn)展機(jī)制，慢性痛是如何在受傷組織愈合后得以長期維持和持續(xù)加重，不但是本領(lǐng)域最受關(guān)注的關(guān)鍵科學(xué)問題，也是臨床上重要的世界醫(yī)學(xué)難題。

西安交通大學(xué)生命學(xué)院王昌河教授團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)、電生理與電化學(xué)記錄、清醒動(dòng)物雙光子Ca2+成像、光纖記錄等，首次發(fā)現(xiàn)痛覺信息處理中樞（前扣帶回皮層，ACC）與情感中樞（腹側(cè)被蓋區(qū)，VTA）之間形成的正反饋神經(jīng)閉環(huán)。該閉環(huán)由ACC谷氨酸能神經(jīng)元（ACCGlu）、VTA中間GABA能神經(jīng)元（VTAGABA）和VTA多巴胺能神經(jīng)元（VTADA）依次連接所構(gòu)成：ACCGlu神經(jīng)元通過VTAGABA神經(jīng)元間接抑制VTADA神經(jīng)元，進(jìn)而介導(dǎo)慢性痛伴發(fā)的負(fù)性情緒改變；同時(shí)，VTADA神經(jīng)元反向投射至ACCGlu神經(jīng)元介導(dǎo)負(fù)性情緒對(duì)痛覺異常的反饋調(diào)節(jié)。因此，ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu作為痛覺中樞與情感中樞之間的正反饋神經(jīng)閉環(huán)，不僅是痛覺感知與情緒狀態(tài)交互調(diào)控的重要橋梁，也是痛覺和共病情緒障礙之間相互促進(jìn)的核心機(jī)制，還是慢性疼痛長期維持和持續(xù)進(jìn)展的重要中樞機(jī)制（圖1）。該研究不僅揭示了新型“正反饋閉環(huán)回路”及其在慢性痛的長期持續(xù)及與情緒障礙共病的核心機(jī)制，也為慢性痛的治療提供了新靶點(diǎn)和干預(yù)新策略，并為其他腦生理與腦疾病研究提供新的范式和新思路。

圖1 ACC-VTA – ACC正向反饋環(huán)路介導(dǎo)慢性痛的長期維持

坐骨神經(jīng)分支損傷（SNI）是一種經(jīng)典的慢性痛模型，SNI小鼠除痛覺異常外，還會(huì)表現(xiàn)出多種負(fù)性情緒（焦慮、抑郁、厭惡）反應(yīng)。團(tuán)隊(duì)通過電生理和電化學(xué)記錄發(fā)現(xiàn)，SNI鼠VTADA神經(jīng)元興奮性降低、多巴胺分泌減少，化學(xué)激活VTADA神經(jīng)元?jiǎng)t能有效緩解慢性痛及其負(fù)性情緒改變。病毒示蹤結(jié)果表明，痛覺信息處理中心ACCGlu神經(jīng)元可直接投射到VTA區(qū)，結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)偶聯(lián)的電生理記錄，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ACCGlu神經(jīng)元通過興奮VTAGABA神經(jīng)元間接抑制VTADA神經(jīng)元，進(jìn)而介導(dǎo)慢性痛伴發(fā)的負(fù)性情緒改變（圖2A-E）。相反，通過化學(xué)抑制ACCGlu神經(jīng)元向VTA的投射則能有效緩解慢性痛的痛敏異常及其誘發(fā)的負(fù)性情緒（圖2F-M）。這些結(jié)果表明，ACCGlu神經(jīng)元對(duì)VTADA神經(jīng)元的抑制性調(diào)控是介導(dǎo)慢性痛相關(guān)負(fù)性情緒改變的重要機(jī)制。

圖2 ACCGlu-VTAGABA-VTADA環(huán)路調(diào)控慢性痛及其負(fù)性情緒

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，VTADA神經(jīng)元還可直接反向投射至ACCGlu神經(jīng)元，介導(dǎo)負(fù)性情緒對(duì)慢性痛的反饋調(diào)節(jié)。團(tuán)隊(duì)推測(cè)，這群接收VTADA投射的ACCGlu神經(jīng)元可能就是投射到VTA區(qū)域最初的ACCGlu神經(jīng)元，從而在結(jié)構(gòu)上形成一個(gè)封閉的神經(jīng)環(huán)路。為了論證這一大膽的猜想，團(tuán)隊(duì)通過多重示蹤病毒標(biāo)記-光遺傳偶聯(lián)的電生理記錄實(shí)驗(yàn)，證明在ACC和VTA腦區(qū)之間的確形成了ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu閉環(huán)的結(jié)構(gòu)與功能連接（圖3A-D）。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)利用清醒動(dòng)物雙光子在體鈣成像（圖3E）與自由行為動(dòng)物在體光纖記錄（圖3F-H）在活體動(dòng)物層面證明，化學(xué)抑制VTADA神經(jīng)元向ACC的投射末梢的確可興奮投射到VTA的ACCGlu神經(jīng)元，且這種興奮效應(yīng)在SNI鼠中顯著降低。更進(jìn)一步，在行為調(diào)控層面，光遺傳激活接受ACCGlu調(diào)控的VTADA神經(jīng)元向ACC的投射末梢，可有效緩解SNI模型小鼠的痛敏異常及其誘發(fā)的負(fù)性情緒（圖3I-L）。這些結(jié)果表明，痛覺信息處理中樞ACC與情感中樞VTA之間的確存在完整的ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反饋神經(jīng)閉環(huán)，而這一閉環(huán)則是介導(dǎo)慢性痛與負(fù)性情緒之間相互促進(jìn)的關(guān)鍵機(jī)制。

圖3 ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu閉環(huán)調(diào)控慢性痛及其負(fù)性情緒

為進(jìn)一步驗(yàn)證ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)在慢性痛漸進(jìn)性進(jìn)展與長期維持中的調(diào)控作用，團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)遺傳學(xué)方法持續(xù)激活A(yù)CCGlu神經(jīng)元向VTA的投射或抑制VTADA神經(jīng)元向ACC的投射，發(fā)現(xiàn)兩種方式均可激活A(yù)CC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)，不僅導(dǎo)致ACCGlu神經(jīng)元和VTADA神經(jīng)元興奮性水平的長期改變，還可導(dǎo)致小鼠發(fā)生痛覺增敏和焦慮樣癥狀，且這種病理性改變可長期持續(xù)（圖4）。因此，ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)不僅是痛覺與情緒互作的核心機(jī)制，還是慢性痛漸進(jìn)性進(jìn)展與長期維持的重要中樞機(jī)制。

圖4 激活A(yù)CCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反饋環(huán)路導(dǎo)致長期痛覺異常及負(fù)性情緒改變

為進(jìn)一步證明ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)在慢性痛進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，團(tuán)隊(duì)成員分別在SNI小鼠造模早期和6周后關(guān)閉/降低該正反饋環(huán)路，發(fā)現(xiàn)它們均可緩解SNI模型小鼠的痛敏異常，且其緩解效應(yīng)逐步增強(qiáng)，更重要的是，這種緩解作用在停止給藥后仍可繼續(xù)維持（圖5）。鑒于多巴胺D2受體（D2R）不僅是DA神經(jīng)元自抑制的關(guān)鍵機(jī)制，還是VTADA神經(jīng)元抑制ACCGlu神經(jīng)元的重要分子機(jī)制，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)無論是在ACC區(qū)局部給予D2R激動(dòng)劑（quinpirole）抑制ACCGlu神經(jīng)元，還是在VTA區(qū)局部給予D2R拮抗劑（haloperidol，精神類疾病的重要臨床藥物）興奮VTADA神經(jīng)元，均可長期緩解SNI小鼠的痛覺異常與相關(guān)的負(fù)性情緒改變。這些結(jié)果表明，ACC-VTA-ACC正反饋閉環(huán)還是慢性痛的重要治療靶點(diǎn)，為其臨床治療提供了全新的思路和用藥方案。

圖5 靶向ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu環(huán)路長期緩解慢性痛及其負(fù)性情緒

該研究成果于2024年1月3日在《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上發(fā)表了題為《ACC-VTA-ACC正反饋神經(jīng)閉環(huán)介導(dǎo)神經(jīng)痛及其負(fù)性情緒的長期維持》（An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences）研究論文。西安交通大學(xué)生命學(xué)院王昌河教授為本文通訊作者，美國馬里蘭大學(xué)魏峰教授、西南醫(yī)科大學(xué)康新江教授和美國霍普金斯大學(xué)柴祖映博士為共同通訊作者。西安交通大學(xué)生命學(xué)院副教授宋茜、博士生韋安琪、副教授徐華棟和博士生顧禹豪為本文共同第一作者。西安交通大學(xué)分析測(cè)試中心郝英工程師協(xié)助完成Confocal成像數(shù)據(jù)的采集。本研究得到北京大學(xué)周專教授、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院江涌教授、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院屈秋民教授和空軍軍醫(yī)大學(xué)陳濤教授的通力合作，西安交通大學(xué)卓敏教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)羅層教授、清華大學(xué)曾文文教授為本研究提供了寶貴意見和幫助。本研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家科技創(chuàng)新項(xiàng)目、陜西省科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、陜西省杰出青年基金、陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國博士后基金等項(xiàng)目資助。

ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反饋神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)慢性痛及其負(fù)性情緒的示意圖

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

下載全文：https://rdcu.be/du2Z8

相關(guān)知識(shí)

【科技自立自強(qiáng)】西安交大王昌河教授團(tuán)隊(duì)揭示痛覺與情緒交互調(diào)控及慢性痛長期維持的正反饋神經(jīng)閉環(huán)機(jī)制
Cell子刊：上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)揭示癌痛調(diào)控腫瘤進(jìn)展新機(jī)制
上海九院季彤/王旭/孫樹洋團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞在“饑餓”時(shí)劫持傷害感覺神經(jīng)以維持生長
AIR學(xué)術(shù)｜韓騰：新型感知與反饋?zhàn)匀唤换ゼ夹g(shù)
Science：哈佛大學(xué)揭示大腦中負(fù)責(zé)社交互動(dòng)的神經(jīng)元
Cell：薛天團(tuán)隊(duì)揭示光感知調(diào)控血糖代謝的神經(jīng)機(jī)制
揭開大腦中控制饑餓與飽足的神秘神經(jīng)元
疼痛科學(xué)：揭示生理與心理痛苦的不同神經(jīng)通路
中國科大揭示光感知調(diào)控血糖代謝的神經(jīng)機(jī)制
臉紅、出汗、四肢顫抖 科學(xué)家揭示社交恐懼的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

網(wǎng)址: 【科技自立自強(qiáng)】西安交大王昌河教授團(tuán)隊(duì)揭示痛覺與情緒交互調(diào)控及慢性痛長期維持的正反饋神經(jīng)閉環(huán)機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview1342240.html