導(dǎo)讀：癌癥饑餓療法中“饑餓”的含義是切斷腫瘤的血管，相當(dāng)于給處在萌芽中的腫瘤“斷奶”!用于癌癥治療的“饑餓療法”的途徑主要有兩種，一種是物理性阻斷血供，通過栓塞的方式逐漸減少血管對(duì)于腫瘤組織的營養(yǎng)供給;一種抗血管生成治療，使用藥物阻斷腫瘤血管的生成，使得腫瘤細(xì)胞因?yàn)槿毖鴫乃馈?/p>

2022年11月16日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院季彤/王旭/孫樹洋等在《Cell Metabolism》上在線發(fā)表了研究論文。研究首次揭示了腫瘤細(xì)胞在面臨腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)匱乏時(shí)可主動(dòng)“劫持”一類感知、傳導(dǎo)、調(diào)控癌痛的感覺神經(jīng)即傷害性感覺神經(jīng)，以維持自身旺盛的生長需求。該文不僅為理解癌痛調(diào)控腫瘤發(fā)展提供了生物學(xué)角度的新機(jī)制，也提出了使用一類臨床偏頭痛用藥以增強(qiáng)腫瘤饑餓治療的新策略。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00490-9#%20

癌痛

01

癌痛是多種腫瘤患者最常見的主訴癥狀之一。盡管癌痛在腫瘤發(fā)生早期具有警示作用，但隨著腫瘤發(fā)展，癌痛愈發(fā)強(qiáng)烈且難以控制，難治性癌痛不僅嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，也與腫瘤患者更差的整體生存率密切相關(guān)。

微環(huán)境依賴的方式調(diào)控腫瘤的生長

02

上海交通大學(xué)以癌痛高發(fā)的口腔黏膜惡性腫瘤為模型，發(fā)現(xiàn)小鼠和人腫瘤微環(huán)境中存在密集分布的傷害性感覺神經(jīng)末梢。通過化學(xué)及基因調(diào)控小鼠口腔黏膜支配的傷害性感覺神經(jīng)，作者們發(fā)現(xiàn)阻斷傷害性感覺神經(jīng)不僅提升了小鼠的痛閾，更可以顯著抑制舌移植瘤的生長。

為了探索傷害性感覺神經(jīng)調(diào)控腫瘤生長的機(jī)制，作者們構(gòu)建了兩種體外共培養(yǎng)模型。然而，結(jié)果顯示傷害性感覺神經(jīng)在正常體外培養(yǎng)條件下對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長沒有明顯影響。這種體內(nèi)外結(jié)果的差異表明傷害性感覺神經(jīng)是以微環(huán)境依賴的方式調(diào)控腫瘤的生長。

研究人員因此提出了另一種假說，即這種體內(nèi)外結(jié)果的差異是由于體外模型無法模擬體內(nèi)腫瘤所處的復(fù)雜營養(yǎng)微環(huán)境。

癌痛調(diào)控腫瘤發(fā)展新機(jī)制

03

研究人員首先通過TCGA的泛癌分析、PET-CT成像及多種體內(nèi)模型發(fā)現(xiàn)：口腔黏膜惡性腫瘤處于一種葡萄糖匱乏的腫瘤微環(huán)境中。隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：傷害性感覺神經(jīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的促生長作用依賴于乏糖環(huán)境。

下一步，通過體外篩選、共培養(yǎng)模型及傷害性感覺神經(jīng)特異CGRP敲除/過表達(dá)小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)：傷害性感覺神經(jīng)是通過降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在乏糖環(huán)境下的生長。通過轉(zhuǎn)錄組測序、體外共培養(yǎng)模型及小鼠單側(cè)舌移植瘤模型驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏條件下，主動(dòng)上調(diào)多種因子以主動(dòng)“劫持”傷害性感覺神經(jīng)合成、分泌CGRP。這些結(jié)果表明腫瘤微環(huán)境啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞與傷害性感覺神經(jīng)間的交互調(diào)控。

此外，研究者發(fā)現(xiàn)使用一類國內(nèi)外均已上市的偏頭痛治療藥物—CGRP受體拮抗劑以阻斷傷害性感覺神經(jīng)來源的CGRP作用，可以顯著增強(qiáng)腫瘤饑餓治療的療效。

研究不僅為理解癌痛調(diào)控腫瘤發(fā)展提供了生物學(xué)角度的新機(jī)制，也提出了使用一類臨床偏頭痛用藥以增強(qiáng)腫瘤饑餓治療的新策略。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00490-9#%20

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